文档介绍：山东大学
博士学位论文
流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计、合成与初步活性研究
姓名:张杰
申请学位级别:博士
专业:药物化学
指导教师:徐文方
20080421
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论文作者签名:褪盘导师签名:啦日期:业论文作者签名:考坐原创性声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。日关于学位论文使用授权的声明校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。C苈畚脑诮饷芎笥ψ袷卮斯娑
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流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计、合成与初步活性研究专业:药物化学研究生:导师:徐文方教授摘要第一部分流感病毒神经氨酸酶及其抑制剂的研究背景张杰流行性感冒鞲是由流感病毒引起的上呼吸道疾病,每年影响数百万人的健康,造成比较严重的经济和社会问题。目前全球范围内流行的禽流感即属于其中的一个亚型,由于人类对流感病毒普遍缺乏免疫力以及人类感染禽流感病毒后的高死亡率,世界卫生组织认为这是对人类存在潜在威胁最大的疾病之一。但是到目前为止,人类对流感病毒一直缺乏安全有效的控制手段,这使得抗流感病毒药物研究成为当前药学研究的一个热点。近年来,随着病毒学研究的进展,对流感病毒复制和感染过程的机理研究取得了重大的突破,在此基础上提出了一些可作为抗流感药物研究的靶标,比如血凝素、神经氨酸酶、基质蛋白以及核酸内切酶等。目前,国际上预防与治疗流感的主要措施有:呙缃又郑河捎诹鞲胁《究乖湟旒淦繁,使疫苗对新产生的病毒株无效;鸶胀榘防嗫共《疽┪铮和ü瓒流感病毒离子通道蛋白起作用,但由于存在较为严重的神经毒性,而且长期用药易产生耐药病毒株,同时蛋白只存在于土鞲兄校虼硕訠型流感无效,使其应用受到很大限制;鞲胁《臼芴遄柚图梁头匆骞押塑账幔目前尚处于体外试验的基础研究阶段;窬彼崦敢种萍粒旱侥壳拔V忌鲜械纳窬彼崦敢种萍劣辛街郑焊鹄妓毓镜腪,商品名吐奘瞎镜腛唐访鸗6可司和公司合作开发的月完成期临床试验。此外,还有一些神经氨酸酶抑制剂类抗流感病毒药物正处于开发研究中。这类药物可同时抑制珺型流感病毒,不易引起抗药性且耐受性好,神经氨酸酶抑制剂的发现是抗流感化学治疗药物研究中取得的重大突破性进展,由于神经氨酸酶抑制剂类药物独特的作用机制及疗效,已成为目前乒幌博士学位论文.
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基或胍基;.位的氨基进行乙酰化;啦引入硝基、氨基或胍基。我第二部分目标化合物的设计思路的神经氨酸酶抑制活性,同时基于苯甲酸类神经氨酸酶抑制剂一劭悄抗流感病毒药物一神经氨酸酶抑制剂的研究取得了很大的成功,并引起了全抗流感病毒研究的热点领域。神经氨酸酶即唾液酸酶,是存在于型流感病毒表面的糖蛋白,在流感病毒复制和感染过程中起关键酶的作用。神经氨酸酶能催化裂解宿主细胞表面受体末端的唾液酸残基与糖蛋白、糖脂和寡聚糖之问的擒占佣进新形成的病毒粒子从宿主细胞表面释放,进而从感染的呼吸道黏膜向周围组织扩散;神经氨酸酶能够阻止病毒从宿主细胞释出后的凝聚:神经氨酸酶可通过裂解呼吸道黏膜中的唾液酸,阻止病毒灭活,促进病毒渗入呼吸道上皮细胞;神经氨酸酶对流感病毒的致病性也有作用,它能改变血凝素的糖基部分,从而增强一些菌株的毒力;神经氨酸酶也能直接激活潜在的转移生长因子庵窒赴蜃铀降脑龈吣芤鹣赴蛲觯荷窬彼崦富鼓艽碳ぱ字细胞因子的产生,从而增强流感感染的症状和呼吸道炎症反应。因此,神经氨酸酶成为抗流感病毒药物研究中很有吸引力的全新靶点。随着生命科学的飞速发展,神经氨酸酶及其与底物的共结晶结构均已被阐明,同时基于结构的药物设计和计算机辅助药物设计的发展使一类新型的球范围内设计、合成与筛选神经氨酸酶抑制剂的研究热潮。我们通过初步筛选本实验室已有的化合物对神经氨酸酶的抑制活性,发现Ⅳ阴#。因此我们以Ⅳ.,对其结构进行如下的优化:呖┗返蘑鬫