文档介绍:北京时间10月3日17:30分,诺贝尔基金会宣告将诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典教授,以表彰她在自噬反应(autophagy)领域做出卓越贡献。她工作不仅揭示了一个基础细胞机能,更为很多疾病机理说明铺平了道路。
历史进程
比利时科学家Duve在上世纪50年代经过电镜观察到自噬体(autophagosome)结构
Duve1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法,Duve因发觉溶酶体1974年取得了诺贝尔奖。 
直到20世纪90年代,日本大隅良典成功克隆了第一个酵母自噬基因Atg1和自噬特征蛋白LC3,今年她率领研究团体探明了细胞自噬开启机制,这些成就让她取得了诺贝尔生理学或医学奖。
自噬作用(autophagy)是一个很简单细胞活动,字面上也很好了解:自己吃自己。总体上看,动物细胞是一个三层结构:最外面是细胞膜,中间是细胞质,细胞核被包裹在最里面。大部分功效性细胞器和生物分子全部悬浮在细胞质中,所以,很多细胞活动全部在细胞质中进行。因为生理生化反应多而复杂,常常产生大量残渣,致使细胞活动受到影响甚至停滞,在这种情况下,自噬作用就很关键:将淤积在细胞质中蛋白质等代谢残渣清除掉,恢复正常细胞活动。
清理细胞质能让细胞重获新生,对于神经细胞这类不可替换细胞来说,这个过程尤为关键。神经细胞一旦分化成熟,就会保持目前状态,直到母体生物死去,它们没有其它方法来恢复和维护本身功效。细胞生物学家还发觉,自噬作用还能抵御病毒和细菌侵袭。任何躲过细胞外免疫系统,经过细胞膜进入细胞质异物或微生物,全部可能成为自噬系统攻击目标。
不管自噬过程开启过慢还是过快,或出现功效障碍,全部将造成可怕后果。数百万克罗恩病(Crohn’s disease,一个炎症性肠病)患者患病原因,可能就是因为她们自噬系统出现缺点,无法抑制肠道微生物过分生长;大脑神经细胞自噬系统瓦解,则和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和细胞衰老相关。即使自噬系统运作良好,它仍可能对人体不利。当癌症病人接收了放疗及化疗后,自噬系统可能救活奄奄一息癌细胞,使癌症无法根治。有时,自噬系统会为了生物体整体利益,将病变细胞去除,但它偶然又会热心过分,去除部分关键细胞,完全不理会这么做是否符合生物体整体利益。
过去,研究人员对自噬作用机制已经有了深入了解。基于这些认识,我们对细胞运作机理更为了解,科学家也可能所以设计出控制自噬作用药品。假如能人为控制自噬作用,很多医学难题可能就能迎刃而解,延缓衰老也不再是一个梦。
细胞中清洁工
生物学上,多个生理过程全部和“自噬”相关,但我们这里所讲,是迄今研究得最清楚一个自噬作用——巨自噬(macroautophagy)。当细胞质中蛋白质、脂肪分子形成一片一片双层膜结构,巨自噬过程就开始了。膜结构会自动卷曲,形成一个含有开口小球,把周围细胞质“吞”进去。以后,小球开口逐步封闭,成为自噬体(autophagosome),并向溶酶体(lysosome,细胞废料处理工厂)靠拢,和之融合,把包裹着分子倒入溶酶体“消化液”中。经过消化,尚可利用分子碎片将被送回细胞质,循环利用。
作为一个时刻全部在进行细胞活动,科学家在20世纪60年代便注意到了自噬作用。当初,美国洛克菲勒大学克里斯汀·德迪夫(Christian De Duve)等科学家开始用电子显微镜,观察细胞自噬过程。克利昂斯基和其它研究者(尤其是日本国立基础生物学研究所大隅良典及其合作伙伴,可惜她本人没给《环球科学》写文章)则在前,利用酵母研究自噬过程分子机理。和高等动物相比,用酵母研究自噬作用要轻易得多,因为在酵母中,很多参与或调控自噬作用蛋白质,在进化过程中改变很小,和人体中同类蛋白相差无几。正是凭借这种研究策略,科学家对自噬过程机理有了更具体了解。
进化之初,自噬作用可能是细胞在养分不足时作出反应,也可能是最原始免疫反应,或二者皆是。不过,细胞为何需要饥饿胁迫反应?试想一下,缺乏食物时,生物体会有怎样反应:它生理活动肯定不会立即停止,而是开始分解体内储存营养物质。最先被分解是脂肪细胞,假如一直没有食物供给,肌肉细胞最终也会被分解,为基础生理活动提供能量。
一样,当细胞缺乏养分时,它们也会分解自己一部分,维持基础生理活动。不管细胞养分是否充足,自噬体一直处于活跃状态,也就是说,它一直在一点一点地吞噬细胞质,不停更新细胞质中多种组分。不过,假如碰到养分不足、缺氧、生长因子缺乏等特殊情况,细胞就会组装更多自噬体。所以,当细胞缺乏养分时,自噬体活动就会增强,将细胞质中蛋白质和细胞器(不管其功效正常是否)分解成可利用养分和能量。
假如自噬作用确实是从饥饿胁迫反应进化而来,那么在