文档介绍：第三军医大学
硕士学位论文
儿童哮喘危险因素和TIM基因多态性研究
姓名:陈建平
申请学位级别:硕士
专业:儿科学
指导教师:何念海
2011-05
第三军医大学硕士学位论文

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儿童哮喘危险因素和TIM基因多态性研究F

摘要

研究背景
哮喘是儿童时期最常见的慢性呼吸道变应性疾病,近些年来在全球范围有逐渐增
[1,2]
加的趋势 H H H H 。大多数成年期哮喘由儿童哮喘发展而来,其病因既受环境因素的影响,
[3]
又有明显的遗传倾向,是一种复杂的多基因遗传性疾病 H H 。
[4]
McIntire H H 在小鼠 11 号染色体上确定了一个可以调节T细胞和气道表型的基因座T
细胞和气道表型调节因子Tapr(T cell and airway phenotype regulator),并在这一座位上
发现了一个新的基因T细胞免疫球蛋白粘蛋白域TIM (T cell immunoglobulin domain
and mucin domain)基因家族,从此人们揭开了TIM家族的神秘面纱。人类的TIM基因家
[5-7]
族有三个即:TIM-1、TIM-3 和TIM-4,定位于染色体 H H ,此区域是哮喘的主
要遗传易感位点之一。TIM蛋白是TIM基因编码的I型跨膜蛋白,其基本结构包括N末
端免疫球蛋白V区(IgV)结构域、黏蛋白样结构域、跨膜区和一个带有磷酸化基序的胞
[8]
质尾区结构 H H 。TIM基因家族在哮喘等变态反应性疾病和自身免疫性疾病的发生发展
[9]
中起到至关重要的作用 H H 。TIM-1 是TIM家族第一个被发现也是最重要的一个分子,
[10]
在非洲绿猴的肾脏细胞中首次被发现 H H 。后来被证实与人类甲型肝炎病毒受体human
[11] [12]
hepatitis A virus receptor,hHAVcr-1 H H 及肾损伤分子 1 kidney injury molecule 1,KIM-1 H H
为同一分子。TIM-1 分子不仅选择性地表达在活化的CD4+T细胞表面尤其是Th2 细胞
[4, 6] [13]
表面,调节Th2 型细胞介导的免疫应答 H H H H ,还影响巨噬细胞在局部炎症中的作用 H H 。
[14, 15]
而TIM-3 分子主要表达在终末期的Th1 细胞表面,对Th1 细胞起负性调控作用 H H H H 。
TIM-4 是TIM-1 的天然配体,专一地表达在巨噬细胞,树突状细胞等抗原体呈细胞表
[16, 17]
面,与TIM-1 结合后刺激Th2 细胞的增值和分化 H H H H 。因此,人类TIM基因家族在参
[5]
与Th1/Th2 细胞介导的免疫调节中起到关键作用 H H 。
研究目的
调查重庆地区儿童哮喘发病的相关因素,分析 TIM-1 基因多态性和 HAV 感染、
TIM-4 基因多态性与中国西南地区儿童哮喘的关系,为儿童哮喘的特异性预防和治疗
提供参考。

* 国家自然科学基金资助项目(30600686);重庆自然科学基因资助项目(CSTC,2007BB5062)
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第三军医大学硕士学位论文
研究方法
2007 年 6 月-2010
年 12 月期间哮喘儿童 413 例,采取数字随机法选取同期来院体检及就诊的非哮喘的儿
童 420 例作为对照。通过问卷调查和做相应检查,追溯哮喘病史并随访其治疗情况,
寻找哮喘发病的相关因素。
2007-2010 年在本院儿科门诊及住院部就诊怀疑哮喘的所有儿童,选取均
[18]
检测SPT、TIgE、外周血EOS水平和肺功能的患儿 549 例,以 H H 2003 年中华医学会儿
科分会呼吸组制定的儿童哮喘防治常规(试行)以临床标准(临床症状和肺功能)最
终确诊 358 例为哮喘(包括咳嗽变异型哮喘),191 例为其他疾病,包括上呼吸道感
染、肺炎、湿疹、荨麻疹、慢性咳嗽(非咳嗽变异型哮喘)、过敏性鼻炎、结核等。作
出受试者工作特征曲线(ROC曲线),确定诊断截断点(cut off points)TIgE为 88IU/ml,
EOS为 288×106 个/L,为儿童哮喘的诊断提供参考。
TIM-1 外显子 4(157insMTTTVP)和启动子区-416G>C、-1454G>A 两个
多态性位点和 TIM-4 基因启动子区的 rs6882076 和内含子区 rs4704727 两个位点。选
取哮喘组