文档介绍：替格瑞洛:分子及其早朝研发
替格瑞洛:分子及其早期研发
回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂
回顾替格瑞洛的基本药理学特性
发现:原理和结构
受体结合和相互作用
代谢和PK/PD
从早期研发到3期临床试验的讨论
ONSET/OFFSET
RESPOND
D| SPERSE|和D| SPERSE‖
激活的血小板是AcS中血栓形成的核心
血小板经过3个步骤,促使血栓形成
粘附
激活的血小板不断聚集,在受损部
激活
位聚合,形成由激活的致血栓性血
聚集
小板膜构成的块状物
粘附的血小板被激活
斑块破裂导致血小板粘
附在暴露的血管内皮下
组织
s:性冠瞭综合征
:83:361-366
在激活及血凝块形成过程中,
血小板形态的改变
流动的
滚动的
半球状血小板
伸展的血小板
圆盘状血小板
球状血小板
血小板激活
血凝块形成
释放ADP
ADP
Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002: 22: 329-334
西洛他唑替格瑞洛坎格洛
普拉格會氯吡格雷
肠道吸收
肠道吸收
酯酶
谢产
经肝脏cYP‖经肝脏cYP
经肝脏cYP
代谢
细院外
内
PGR
P2Y
P2Y
2·流出
形状改变
颗粒分泌
Ca2活化
PDEL(GAM)「血小板激活
血小板激活
启动血小板豪集
血小板激活
稳定血小板聚集
Angiolillo DJ& Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011: 4: 411-414
抗血小板治疗的靶点
阿司匹
5HT
阿噘沙班
GPVI-5H2A P2Y5
普拉格雷
达比加群
VORAPAXAR
替格瑞洛
E5555
坎格雷洛
血栓形成
血小板激活
依利格雷
形状改变
GP lb/llla抑制剂
GP,糖蛋白;PAR,蛋白酶激活受体;TP,血栓素A前列腺素H2
P2Y12受体抑制剂:氯吡格雷
氯吡格雷3
2小时的平均血小板聚集抑制
38%[Gurbel 2009: DI
小时的PA程度
16%的患者2小时时的PA>70%
Gurbel
最大的平均PA
58%Gurbel 2009: F1
血小板功能恢复
7-10(Plavix PI 2010. A: Plavix Smpc 2010: AI
叫PA数据来自 ONSET/OFFSET研究,该研究在稳定性冠心病人群中进行
巷格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症,仅被批准用于ACS患者,且|PA的临床意义尚不明确
ticals Partnership: 2010
Plavix [Summary of product characteristics] Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC;
氯吡格雷的潜在局限性
药效学上中度的总体血小板抑制水平
平均|PA55%
人群中的应答存在高度变异性
25-30%的患者血小板抑制水平非常低
抗血小板作用起效缓慢
急性期需要300-600mg的负荷剂量
氯吡格雷应答的变异性
1001例患者接受6o0mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况
100
150
y=3526+·e
r2=
80
100
9
60
〓
竖二目长
8买
50
2。P
y=6723·(1e112
r2=
0
从负荷剂量至行导管介入治疗的时间(h)