文档介绍：先导化合物结构优选策略-降低心脏hERG毒性
报告内容
引言
药物的心脏毒性机制
解决办法
总结
4
1
2
3
hERG钾通道简介
hERG 钾通道是由KCNH2 基因编码的 4 个相同亚单位所构成的四聚体结构。
主要功能区是 hERG 钾通道的电压传感器; hERG 钾通道的中心疏水孔道; hERG 钾通道属于电压门控型离子通道。
因QT间期延长而撤市的药物
药物类别
药物名称
撤市年份
钙通道阻滞剂
普尼拉明
1988
利多***嗪
1989
特罗地林
1991
抗组***药
特菲拉定
1998
阿司咪唑
1999
抗精神病药
舍吲哚
1998
***哌利多
2001
硫利达嗪
2005
喹诺***类抗生素
格帕沙星
1999
胃肠动力药
西沙必利
2000
阿片类药物
***
2003
右丙氧芬
2010
左醋美沙朵
2001
镇咳药
***丁替诺
2007
药物引起心脏毒性的原因
1正常的心电图
2阻断心脏的快速延迟整流电流 (IKr), 造成心脏动作电位时程中 QT 间期延长, 进而诱发尖端扭转性室性心动过速 (TdP), 严重时可引起突然死亡。IKr由 hERG 基因编码的
钾离子通道传导,在整个动作电位时
起到了重要作用。
药物心脏毒性的机制
1 直接抑制 hERG 钾通道
2 阻碍 hERG 钾通道蛋白转运
3抑制内质网上hERG钾通道蛋白的转运
从而降低 IKr, 影响心肌动作电位复极化, 进而诱发TdP, 严重时造成突然死亡。
临床上主要表现为心电图 (ECG) 上 QT 间期延长。
解决办法
药物的脂溶性和芳香性与hERG抑制活性密切相关。降低药物的脂溶性可以有效的降低药物的hERG抑制活性
降低脂溶性
引入吸电子基团(如引入F、磺酰基、杂原子、羰基、酰***等); 或将氨基替换为酰***、磺酰***等.
降低
碱性
引入羟基或者酸性基团均能使药物的脂溶性和碱性降低
引入氢键或生成负离子基团
改变手性；***策略改变构象；增加分子刚性
构象
限制
降低脂溶性
Compd.
R
HumanA2A
IC50/nmol·L-1
HumanA1
IC50/μmol·L-1
hEDG/
IC50/μmol·L-1
1
-
4
1a
Me
>60
1b
t-Bu
>60
Compd.
X
Y
Z
MIC/-1
Topo IV
IC50/nmol·L-1
hERG/
μmol·L-1
2
-
-
-
-4
3
2a
N
CH
H
-4
31
2b
N
N
CH
-8
206
2c
N
N
N
-8
81
-
引入F原子
Compd.
MIC
/-1
Topo Ⅳ
IC50/nmol·L-1
hERG
IC50/μmol·L-1
3
-8
44
3a
-8
48
233