文档介绍：辛伐他汀分散片辛伐他汀分散片( Simvastatin Dispersible Tablets ) 本品主要成分是辛伐他汀,其化学名为{1S-[1 а,3а,7β,8β(2S*,4S*)8 аβ]}-1,2,3,7,8 а- 六氢-3,7- 二***-8-[2- ( 四氢-4- 羟基-6- 氧合-2H- 吡喃-2- 基) 乙基]-1- 萘基-2,2- 二***丁酸酯。【性状】本品为白色至类白色片。【药理毒理】药理作用: 本品为 3- 羟基-3- ***- 戊二酰- 辅酶 A( HMG-CoA ) 还原酶的抑制剂,抑制内源性胆固醇的合成,为降血脂药。辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C ) 水平。低密度脂蛋白( LDL )由极低密度脂蛋白( VLDL )生成,主要通过与 LDL 受体结合代谢。辛伐他汀降低 LDL 作用的机制在于降低 VLDL 胆固醇浓度和 LDL 受体的诱导作用,从而导致 LDL-C 的产生减少和/ 或分解代谢增加。载脂蛋白 B( Apo B )在辛伐他汀治疗期间也有下降。因为每个 LDL 微粒包含一分子 Apo B ,而且在主要以 LDL- C 升高的病人(不伴随 VLDL 升高)体内仅发现很少的 Apo B ,均提示辛伐他汀不仅通过降低 LDL 而降低胆固醇, 而且减少外周的 LDL 微粒的浓度。另外, 辛伐他汀可降低 VLDL 和甘油三酯( TG), 并升高 HDL-C 。辛伐他汀对于脂蛋白、纤维蛋白原和冠心病的其他的生化指标的影响尚不明确。毒理研究: 遗传毒性:微生物致突变实验( Ames ) ,体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物 V-79 细胞正向致突变研究、体外 CHO 细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验, 均未发现致突变作用。生殖毒性: 辛伐他汀大鼠每日剂量 25mg/kg 或兔 10mg/kg , 未见致畸性。两剂量均达到人暴露体表面积( mg/ m2)的3倍。在另一个结构相关的 HMG-CoA 还原酶抑制剂的研究中, 发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。给予辛伐他汀 25mg/kg ( 以病人剂量的 AUC 计, 为人最大暴露水平的 4 倍)共 34 周,雄性大鼠生育力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共 11 周(精子发育的完整周期,包括附睾发育成熟) 的生育力实验中, 未观察到对生育力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。 180mg/kg/ 天时(这一剂量以体表面积计,比人用剂量 80mg/kg/ 天的最大暴露水平高 22倍)观察到输精管变性( 生精上皮的坏死和损伤)。狗服用 10mg/kg/ 天(以 AUC 计约为人类暴露剂量 80mg/ 天的 2倍), 可见与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床意义。致癌性: 小鼠给予辛伐他汀 25、 100 和 400mg/kg/ 天,时间为 72 周的致癌性实验表明,平均血药浓度分别高于人类口服 80mg/kg/ 天平均血药浓度的约 1、4和8倍(以 AUC 作为总抑制活性)。在高剂量雌性组和中、高剂量雄性组,肝癌发生率显著升高,雄性组最高发生率为 90% 。中和高剂量雌性组肝腺瘤的发生率显著升高。雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雄性组与对照组相