《诺氟沙星的合成》PPT课件.ppt

文档介绍：诺***沙星的合成
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概述
诺***沙星（Norfloxacin,***呱酸），化学名1-乙基-6***-4氧代-1，4-二氢-7-（1-呱嗪基）-3-奎琳羧酸。
广谱抗生素。本品为喹诺***类抗生素，对革兰氏诺***沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。本品在二***甲酰***中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。本品的熔点为218~224℃
别名 力醇罗片；淋克小星；诺***沙星 ;力醇罗；***呱酸; 淋沙星；淋克星;1-乙基-6-***-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-呱嗪基）-3-喹啉羧酸。
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药物不良反应
胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。
中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。
过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经水肿。少数患者有光敏反应。
偶可发生:①癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。②血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。③静脉炎④结晶尿，多见于高剂量应用时。⑤关节疼痛
少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。
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合成路线及其选择
从诺***沙星的结构看，合成路线有两大类型：
⑴.先合成喹诺***酸再引入乙基和哌嗪基的路线
⑵.先引入乙基，其次环合成喹诺***酸，在引入哌嗪的合成路线
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一、先合成喹诺***酸再引入哌嗪基的路线
①.3-***-4-***苯***与2-乙氧亚***丙二酸二乙酯(EMME)缩合反应，环合反应合成喹诺***酸酯，在氮原子上引入乙基，再由哌嗪取代***原子。
优点：原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法
缺点：环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成***哌酸副产物，EMME制备条件苛刻
②.3-***-4-***苯***与原甲酸三乙酯反应。
优点：避免了使用EMME
缺点：有一些副产物，用于合成喹诺***酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大
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3· 由7-***-8-***-1，4-二氢-4-氧-3 -喹啉甲***经乙基化，哌嗪取代，再在酸性条件下水解得到诺***沙星。
缺点：原料难得，
收率不高，现在基本不用。
二·先引入乙基，其次环合成喹诺***酸，在引入哌嗪的合成路线
以3-***-4-***苯甲酸为原料，经***化、缩合、***化、环合成1-乙基喹诺***酯，再水解和引入哌嗪
缺点：原料昂贵，环合时要用到危险的氢化钠，收率不高
此外，我们还收集了一些先引入哌嗪环的合成路线，但一般收率较低。
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经过综合比较，我们觉得路线一中以3-***-4***苯***的方法最佳.
基本路线如图：
该合成路线主要可以分为：环合、乙基化、哌嗪取代，接下来我将具体大家讲解该合成路线。
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一、环合
Ⅰ.反应原理
反应机理：
3-***-4-***苯***与EMME反应时，先是EMME的双键打开，***基N原子与乙氧基相连的C原子成键，另一个C原子由于C=C断裂产生未成键的空余电子就与之争夺乙氧基，造成原乙氧基的C原子出现未成键电子，在高温条件下不稳定，就与相邻的碳原子商量脱醇形成双键
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Ⅱ.工艺过程
把3-***-4-***苯***和EMME投入反应釜，打开搅拌机，加热至130℃～140℃，，同时蒸出乙醇，至蒸出乙醇量约为理论量时，反应结束。
Ⅲ.工艺流程图
EMME
3-***-4-***苯***
3-***-4-***苯***亚***丙二酸二乙酯
蒸出乙醇
反应
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Ⅳ.注意事项：
（因为EMME遇水易分解，会影响产品的质量及收率）
：
：
3-***-4-***苯***基亚***丙二酸二乙酯，在环合剂的作用下，苯***邻位C原子与羰基加成，造成空间结构的不稳定性，在高温下发生消除，脱去乙醇。
环合
+C2H5OH
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