文档介绍：鬼臼***衍生物的设计、合成及体外抗肿瘤活性评价
研究背景 : 恶性肿瘤是目前严重威胁人类生命和健康的重大疾病之一 , 其中
肺癌依旧以高发病率 (%) 和高死亡率 (%) 居于第一位 , 寻找有效的方法攻
克肿瘤仍是目前亟待解决的难题。 鬼臼***是一种抑制有丝分裂的木脂素类化合
, 因其具有明显的抗肿瘤、 驱虫、抗病毒等生物活性 , 引起国内外广大学者的关注 , 但其毒副作用大、水溶性差等缺点 , 使其进一步开发和利用受到限制。
经大量结构改造后获得的衍生物依托泊苷和替尼泊苷虽成功用于临床治疗多种癌症 , 但其仍存在明显的胃肠道反应、骨髓抑制、多药耐药性及对肿瘤组织
特异性选择性差的问题。根据实验室前期工作及大量文献报道发现 , 在抗肿瘤活性成分中引入氨基酸及中药川芎的主要活性成分川芎嗪后能显著增强化合物的
抗肿瘤活性及选择性 , 为开发选择性强、高效、低毒的抗肿瘤药物提供了一个重要的方向。
研究目的 : 本文依据药物设计拼合原理 , 将不同的氨基酸及川芎嗪引入到鬼臼*** , 结合体外活性评价方法 , 旨在获得选择性强、 高效、低毒的鬼臼***优势衍生物 , 并初步探究其抗肿瘤作用机制及成药性 , 为鬼臼***的进一步开发和应用提供参考。研究内容 : 本文通过酯化及酰***化反应 , 获得系列鬼臼***氨基酸川芎嗪衍生物 , 通过 1H-NMR、13C-NMR及 HRMS确定其结构的准确性 , 并通过旋光仪、熔点仪等表征其物理参数 ; 采用 MTT法评价鬼臼***系列衍生物对人肺癌细胞
A549、人乳腺癌细胞 MCF-7、人肝癌细胞 HepG2的活性及对人正常肝细胞 L-02
的毒性 , 筛选出选择性强、 高效、低毒的优势衍生物 ; 采用细胞染色法及流式细胞
术初步探讨优势衍生物的抗肿瘤作用机制 ; 采用 HPLC法初步评价该衍生物成药
性之稳定性 , 为鬼臼***抗肿瘤系列衍生物的发现与开发奠定基础。
研究结果 : 本文共设计合成鬼臼***衍生物 23 个, 完成其结构及物理参数的
确认。经体外活性评价发现 , 所有鬼臼***衍生物的体外抗肿瘤活性均明显强于
阳性药依托泊苷 , 且大部分强于阿霉素 , 其中化合物 P-02 对 A549细胞具有强抑制
作用 (IC50= ±), 且表现出较强的细胞毒性选择性 , 其在肺癌细胞 A549
及人正常肝细胞 L-02 之间的选择性指数 SI(IC50L-02/IC50A549)=; 通过