文档介绍：鸦胆子苦素 D衍生物设计、合成及抗肝癌活性研究
肝癌是世界第五大恶性肿瘤 , 由于缺乏有效的治疗手段 , 导致其死亡率高居
所有癌症的第二位。肝切除和肝移植是治疗肝癌的首选方法 , 对于不能手术切除
或肿瘤转移的病人 , 通常采用化疗和放疗的治疗方法。
到目前为止 , 索拉非尼是唯一被证实可显著延长晚期肝癌患者总生存期的药
物。但是 , 长期服用索拉非尼 , 容易引起耐药和肿瘤复发 , 且高昂的治疗费用给肝
癌患者及其家庭带来沉重的负担。
因此 , 迫切需要开发新型的抗肝癌药物。前期 , 课题组从天然产物库中筛选出
特异性杀伤肝癌细胞的天然小分子化合物鸦胆子苦素 D。
体外实验证实鸦胆子苦素 D 可以剂量和时间依赖性的抑制肝癌细胞 Huh7增
, 并促进其凋亡 ; 小鼠体内异种移植瘤实验也证明该化合物可以显著抑制肿瘤
生长。但实验研究发现鸦胆子苦素 D 具有毒性强、治疗窗窄等缺陷 , 限制了其进一步的开发应用。
研究目的 : 为了降低鸦胆子苦素 D的毒性 , 本课题对鸦胆子苦素 D进行了衍生物的设计、合成 , 希望通过对其进行结构改造 , 在增强或保持其抗肝癌活性的基础上 , 降低其毒副作用 , 扩大其治疗窗。由于鸦胆子苦素 D 的抗肝癌作用靶点不清楚 ,
故按照经典药化思路对该化合物进行了结构修饰与抗肝癌活性研究。
研究内容 :1 、首先对鸦胆子苦素 D 抗肝癌活性的构效关系进行系统研究 , 希
望在此基础上 , 指导新衍生物的设计。一方面 , 针对鸦胆子苦素 D 结构中的官能团
进行结构改造 , 合成得到了衍生物 2-1?2-14; 另一方面 , 从天然产物库中筛选出
了鸦胆子苦素 D 的类似物 2-15?2-24 。
然后用 CCK-8方法测试以上鸦胆子苦素 D 的 25 个结构类似物对肝癌细胞
Huh7以及对正常肝细胞 L-02 的增殖抑制活性 , 根据活性测试结果总结得到鸦胆
子苦素 D 抑制肝癌细胞增殖活性的构效关系 :1)A 环: （1）α , β - 不饱和羰基结
构为抗肝癌活性必需基团 , 当其被还原或羰基被其它基团取代后 , 衍生物或类似
物对 Huh7以及 L-02 的增殖抑制活性均消失 ; （2）1 位的羟基游离对活性有利 ,
当其成酯后活性降低。 2)B 环:6 位引入乙酰氧基后活性消失。
3)C 环 :（1）14 位游离羟基对活性至关重要 , 该羟基失去后活性降低或消失 ;
2）20 位碳原子上引入羟基后 , 丧失细胞毒作用选择性。 4)D 环 : （ 1）不饱和内酯环结构为活性必需基团 , 该内酯结构开环或者转移 , 活性均消失 ; （2）15 位β
-OH可以成酯修饰 , 这些衍生物的增殖抑制活性与鸦胆子苦素 D基本相当 , 但是引
入乙酰基或羟基 , 其增殖抑制活性明显降低 , 且丧失细胞毒选择性。
5)E 环: 呋喃环为活性必须基团 , 开环或 19 位引入羟基则增殖抑制活性消失。
2、基于初