文档介绍：晚期大肠癌时间化疗的研究 (chrono-chemotherapy )
山东省肿瘤医院内科 王哲海
Tel (FAX):0531-87984777-82331
2008年8月30于上海CSCO
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生物周期节律（circadian rythms）
24h为一个周期单位：昼夜节律（day-night rhythm）也称为休息－活动周期（rest-activity circadian）
具有内生性（endogenicity）
恒定性
周期基因（circadian genes）调控性
功能的周期调控性：日常的生命活动，如睡眠、活动、激素分泌、细胞的增殖和代谢等
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时间治疗学（chronotherapeutics）：根据细胞生物学周期节律应用治疗药物，以便获得最佳效果的新兴学科
时间化疗（chronochemotherapy）：
① 时间药理学（Chronopharmaclogy)：
时间毒理学(chronotoxicology)
时间药效学(chronopharmacodynamics)
时间药代动力学(chronopharmacokinetics)
② 靶组织细胞增殖的周期性
③ 与药物代谢以及细胞周期调控相关酶的节律变化
转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）
药物
时间
WBC
MST
NVB
7h
58％
6 d
26mg/kg
19h
34％
36 d
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NHL VS 健康人骨髓
DNA合成周期的差异
Smaaland R, et al. DNA Synthesis and Ploidy in Non-Hodgkin's Lymphomas Demonstrate Intrapatient Variation Depending on Circadian Stage of Cell Sampling. Cancer Research, 1993,53:3129-3138.
（N＝26）
（N＝16）
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细胞毒药物的时间药理学研究
⊙时间药理学研究：小鼠为动物模型。节律周期：“光照－
黑暗”(lightness-darkness)即“休息－活动”(rest-activity)
⊙昼夜时间单位采用光照后时间（hours after light onset,
HALO）来表示
⊙由黑暗期向光照期的过渡预示小鼠休息期的开始，大 约相当于人类的21～24点
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***尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）
Harris BE, et al. Relationship between Dihydropyrimidine Dehydrogenase Activity and Plasma 5-FluorouraciI Levels with Evidence for Orcadian Variation of Enzyme Activity and Plasma Drug Levels in Cancer Patients Receiving 5-Fluorouracil by Protracted Continuous Infusion1. Cancer ,50:197-201.
7例,5-FU 300mg/m2/d /14days civ
D1:9am,12am, 6pm, 12pm
D2,3: 3am,6am,3pm, 9pm
DPD酶
5-FU
峰
谷
差值
DPD
1am
1pm
2倍
5-FU
11am
11pm
5倍
采用Cosinor分析
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奥沙利铂（Oxaliplatin, L-OHP）
◆常规治疗剂量：在250~500ml 5％GS中，室温条件稳定24h
◆如果浓度更高（例如3000mg/L）或在蒸馏水中，≥120h
◆三种形式：总铂（total platinum）、超滤铂或称游离铂
(ultrafilterable or “free” platinum)、红细胞铂（erythrocyte platinum)
◆超滤铂是唯一具有生物活性的铂化合物形式。
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Levi F, et al. Oxaliplatin Pharmacokinetics and Chronopharmacological Aspects. Cli