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文档介绍：浙江大学
博士学位论文
培哚普利及其中间体的合成工艺研究
姓名：钱超
申请学位级别：博士
专业：化学工程与技术
指导教师：陈新志
20061201
要摘的盐，经离子交换、水解后即得产物影彼幔刃舛萲分离出徽影彼幔!扣一．パ嗡。所用的ぞ剖岬幕艺具有设备简单、投资省、高压反应体系的安全性好、连续化生产污染排放强分别采用氯化亚砜法、氯化氢法制备影彼嵋阴パ嗡嵫危玫％、培哚普利魑N捋匣腁抑制剂，主要用于治疗原发性高血压与心力衰竭，于年在法国首次上市。它不仅具有其他种萍的优点，而且作用时间更长，副作用更小，耐受性更好，具有良好的市场前景。目前国内还没有培哚普利的工业化生产工艺。丌发其高效率低污染的合成工艺十分必要。本文以影彼岷，饲膺胚幔．羧酸等为关键中间体，采用活性酯法制备培哚普利。详细研究了中间体的合成工艺并优化了工艺条件。以正戊酸为原料，经一锅煮反应完成酰氯化、溴化两步反应，得到洳溴代戊酰氯。酰氯化反应中，氯化亚砜与正戊酸物质的量之比为：远纫烷为溶剂，室温反应：溴化反应中，溴素与正戊酸物质的量之比为：两步总收率．ァＴ僖砸还笸瓿散蛞讳搴王Ｂ鹊牧礁霭被蹋玫舰颍被正戊酰氨。反应过程中，氨与宕祯Ｂ任镏实牧勘任，以二氯乙烷为溶剂，较合适的反应温度和压力分别是年制肥章％。针对氨化过程压力高和设备要求高的特点，研究宕祯Ｂ鹊墓艿阑苯夤艺，得到了较合适的工艺条件：反应温度℃，反应压力锪贤Ａ时间庇脘蹭宕祯Ｂ鹊哪Χ任簂，收率．ァ９艿阑被度均匀并容易控制等优点，本研究为该管道化工艺的工业化提供了必要的基础数据。以痪剖嵛2鸱旨劣脘舶被祯０弊饔玫玫絃．酒石酸·被祯０パ嗡，三步总收率．ァＲ訢一酒石酸为拆分剂，从拆分废液中收率为．ィ珼．酒石酸的回收率为．ィ胱咏换皇髦砗罂裳肥用。浙江大学博士学位论文摘要
率．ィ狤刍．珼：氯一欢膺胚羧酸在钠／叔丁醇騗努，【口】；器．珼。．サ氖章剩渲校然琼糠ㄖ校然琼坑隠一正缬氨酸物质的量之比为：谝掖贾谢亓鞣从Ａ聿捎美胱咏换皇髦ㄖ票噶薒．正缬氨酸乙酯，收率．ァ影彼嵋阴ビ氡K嵩谌跫钚蕴跫拢％催化，进行催化加氢，还原胺化得到【一乙氧羰基丁基一丙氨酸，收率．ィ提出了反应过程中丙酮酸支链羧基上的氢与乙氧羰基的羰基氧形成氢键，缔合成一个八元环状结构的作用机制。这种“分子内氢键促成还原底物亚胺形成八元环状结构”机制的提出能很好的解释上述还原胺化具有立体选择性的原因，并对类似结构的亚胺化合物的选择性还原有一定的指导意义。分别采用了拆分法和定向合成法合成６膺胚幔．羧酸，其中拆分法以邻硝基甲苯为原料，经缩合、硝基还原、杂环还原、水解制得二氢吲哚一霍人外消旋体，总收率．ァＦ渲校踊坊乖捎昧薖狢催化加氢，较金属．酸还原体系环境更友好，成本更低。采用了新的拆分试剂饧畈菟嵫危；酯化、部分结晶、水解得到膺胚嵋一羧酸，收率．ィ定向合成法以奖彼嵛J中栽矗然⒒泛稀⒒乖椒从Γㄏ合成欢膺胚嵋一羧酸的工艺路线，三步总收率．ァＢ然街枰运穆然为溶剂，氯气为卤化剂，在。路从Γ貌，欢龋甃．苯丙氨酸，收率．ィ夯泛喜街枰远掖及肺H芗粒然峭4呋粒趖。陆校体系中还原脱卤，得产品欢膺胚嵋一羧酸，收率．ィ膨．，所得欢膺胚幔．羧酸于瓹催化一．，。路从催化加氢得，饲膺胚幔．羧酸，收率％。再在对甲苯磺酸催化下，与苄醇酯化，得到，．八氢哼嵋人彳絮ザ约妆交撬嵫危章籟一乙氧羰基丁基】．槐彼嵊，话饲膺胚嵋一羧酸苄酯对培哚普利及其中间体的合成工艺耐『究．ァ浙江大学博十学位论文
甲苯磺酸盐经缩合、催化加氢、成盐后，即得产品培哚普利叔丁胺盐。缩合过一乙氧羰基丁基】·け彼幔憾芳夯蓟前罚簂·羟基苯并三唑：甀：：，粗品收率％；然后以呋忧馔衍谢门噙崞绽品，将培哚普利租品溶于乙酸乙酯中后，加入叔丁胺成盐，得培哚普利叔丁胺盐，两步收率．ァ关键词；培哚普利叔丁胺盐，阏影彼幔琁广酒石酸，惚奖彼幔鸱郑子交换树脂··程中以乙酸乙酯为溶剂，，氢吲哚．羧酸苄酯对甲苯磺酸盐：浙江大学博宦畚摘要
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第一章前言培哚普利简介培哚普利，商品名为雅施达欠ü┪公司于上世．蚃甏兄瓶7⒌囊桓霾缓匣难9芙粽潘刈;幻珹种萍粒堑鼻肮噬涎9芙粽潘刈;幻敢种萍晾垢哐Q挂┪镏辛俅擦菩Ъ选踩愿摺⒏弊饔眯〉囊恢质中砸┪铩图培哚普利结构式中文化学名：，一【【