文档介绍：ob/ob 小鼠 ob/ob 小鼠? 1950 年, Ingalls 等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进,过度肥胖,其体重可以达到正常小鼠的 3 倍,并且患有糖尿病。进一步的研究证明, 这种小鼠的肥胖是由于一个基因发生了隐性突变引起的,遂将此基因命名为肥胖基因( Obese Gene , Ob Gene ),这株小鼠也因此得名 ob/ob 小鼠, 从此开辟了肥胖研究的新纪元。? 1950 年, Ingalls 等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进,过度肥胖,其体重可以达到正常小鼠的 3 倍,并且患有糖尿病。进一步的研究证明, 这种小鼠的肥胖是由于一个基因发生了隐性突变引起的,遂将此基因命名为肥胖基因( Obese Gene , Ob Gene ),这株小鼠也因此得名 ob/ob 小鼠, 从此开辟了肥胖研究的新纪元。 db/db 小鼠 db/db 小鼠? db/db 小鼠是 Leptin 受体基因缺陷导致的先天肥胖性 2型糖尿病小鼠。其发病过程与人 2型糖尿病肾病非常相似,是国际上广为采用的研究糖尿病肾病的动物模型。? db/db 小鼠出生约一个月后逐渐出现肥胖、高血糖、高血脂、糖尿等糖尿病症状,至出生后约二个月,开始出现糖尿病肾病症状。?? db/db db/db 小鼠是小鼠是 Leptin Leptin 受体基因缺陷导致的受体基因缺陷导致的先天肥胖性先天肥胖性 2 2型糖尿型糖尿病小鼠。其发病过程与人鼠。其发病过程与人 2 2型糖尿病肾病非常相似,是国际上广为采用型糖尿病肾病非常相似,是国际上广为采用的研究糖尿病肾病的动物模型。的研究糖尿病肾病的动物模型。?? db/db db/db 小鼠出生约一个月后逐渐出现肥胖、高血糖、高血脂、糖尿等糖尿病症状,至出生后约二个月,开始出现糖尿病肾病症状。?瘦素( Leptin , LP )是由 ob 基因编码、在脂肪组织合成分泌的蛋白类激素,主要功能是调控进食、能量及体重。瘦素和其他激素一样,需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。? LP 是由脂肪细胞分泌的一种肽类激素瘦素被认为是一种饱食信号可以通过刺激饱食中枢而降低摄食。 LP 主要是由白色脂肪组织分泌的且只有在成熟的脂肪细胞中才有表达。瘦素的作用机理瘦素的作用机理?瘦素与其受体结合之后的信号转导过程是一个复杂的过程,现在已经知道,瘦素受体属于Ⅰ型激酶受体家族,有几种亚型,其中长型受体最为主要,被称为 ob- Rb 或 ob- Rl。?一方面: ob- Rl形成二聚体后与瘦素结合,进一步激活 Janus 酪氨酸蛋白激酶 2(JAK2) ,使受体 985 和 1138 两位点酪氨酸残基磷酸化。进一步通过信号传导与转录激活蛋白 3( STAT3 )途径调控基因表达,产生 POMC 和 AGRP, 参与体重控制。?另一方面:还通过 SHP2 激活细胞外信号调节激酶(ERK) 或直接通过磷脂酰肌醇 3激酶(PI3K) 途径调节生殖状态和血糖稳态。 STAT3 途径的障碍可以造成肥胖。瘦素作用的实现途径瘦素作用的实现途径?㈠通过神经系统作用?㈡ LP 能够增加有机体的能量消耗?㈢ LP 直接作用于脂肪组织消耗体脂㈠通过神经系统作用㈠通过神经系统作用?脂肪组织分泌瘦素入血,在血液中以单体形式存在,然后在脑脉络丛内的受体 LP-Ra 介导的转运机制作用下进入脑脊液,随脑脊液流入第三脑室( 3v ),然后,通过室管膜层扩散入下丘脑,与室旁核(PVN) 和弓形和核(AN) 上的受体 LP-Ra 结合, 调节下丘脑的饱食中枢发挥作用。目前研究认为在下丘脑中作用的神经机制主要有两条途径: ⑴通过刺激促黑色素皮质激素(MSH) 受体系统抑制摄食; ⑵通过减低神经肽 Y(NPY) 的浓度来抑制摄食。㈡ LP 能够增加有机体的能量消耗㈡ LP 能够增加有机体的能量消耗? LP 的作用是通过作用于下丘脑的 LP 受体增加交感神经系统的活性,使外周去甲肾上腺素的释放增加,后者激活脂肪细胞膜上的β-3受体,使脂肪细胞内解偶联蛋白(UCP) 的表达增加,于是大量能量转变为热能释出。