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第七章食品中化学物质的遗传毒理学
第一节基本概念
遗传毒理学(ic Toxicology)是毒理学的一个分支,研究外源化学物及其他环境因素
对生物体遗传机构的损害作用及其规律。其主要目的是检测那些能引起DNA损伤的环境因
素,研究其遗传毒作用的特点及对人类的潜在危害。环境因素对生物体遗传机构损伤的研究
起始于二十世纪二十年代。在1927年MuUer就发现x射线可引起果蝇性连锁显性致死性突变。
又经过大约二十年的时间,到1942年Auer-back和Robson发现了第一个能引起基因突变的化
学物——芥子气。之后有一系列有关外源化学物可引起基因突变或染色体损伤的报道。大量
的研究成果已使人们相信,化学物及其他环境因素导致生物体遗传机构的改变,可以引起人
类某些遗传性疾病并且与癌症的发生有关。
遗传物质发生变化引起遗传信息的改变,并产生新的表型效应称为突变(Mutation)。突
变可在自然条件下发生,称为自发突变(spontaneous mutation);也可人为地或受各种因素诱
发产生,称为诱发突变(induced mutation)。自发突变的发生率很低,它提供了生物进化的基
础。
虽然人为的诱发突变也常用以培养和开发新种和良种,但是在毒理学中把突变作为一种
损害作用。环境因素引起生物体突变发生的作用及过程称为致突变作用或诱变作用
(mutagenesis)。环境中存在的可诱发突变发生的因素包括化学因素(各种化学物质)、物理因
素(如电离辐射)和生物因素(如病毒)。其中化学因素存在最广泛,人们接触机会最多,在环
境致突变作用中占有最重要的地位。凡能引起致突变作用的化学物称为化学诱变剂(chemical
mutagen)。有些化学物质具有很高的化学活性,其原型或其化学水解产物就可以引起生物体
的突变,称为直接诱变剂(direct-acting mutagen);有些化学物质其本身不能引起突变,必须
在生物体内经过代谢活化才呈现致突变作用,称为间接诱变剂(indirect-acting mutagen)。
本章所用的遗传毒性和致突变性两个术语既有联系又有区别。致突变性和致癌性都是精
确的概念,在一个实验群体中的突变率和癌发生率可以定量检测。遗传毒性是泛指对基因组
的毒性,对基因组的毒作用可引起致突变性及其他各种不同的效应,如染色体畸变、噬菌体
引起细菌死亡、DNA链断裂及细胞分裂抑制等。这些效应都可作为评价遗传毒性的终点。
第二节遗传损伤的类型
根据DNA改变牵涉范围的大小,在遗传毒理学中可将遗传损伤分为三大类,即基因突
变、染色体畸变及基因组突变。
一、基因突变
基因突变(gene mutation)指在基因中DNA序列的改变。基因突变是分子水平的变化,在
光学显微镜下无法看见,一般是以表型(如生长、生化、形态等)的改变为基础进行检测,也
可通过核酸杂交技术、DNA单链构象多态分析(SSCP)及DNA测序等方法检测DNA序列的改
变来确定。基因突变可分为以下几种基本的类型:
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1. 碱基置换碱基置换(base-pair substitution)指DNA序列上的某个碱基被其他碱基所
取代。碱基置换又可分为转换和颠换两种。转换(transition)指嘌吟与嘌吟碱基、嘧啶与嘧啶
碱基之间的置换(包括G:C→A:T和A:T→G:C);颠换(transversion)则指嘌吟与嘧啶碱基
之间的置换(包括G:C→T:A,G:C→C:G,A:T→C:G及A:T→T:A)。转换和颠换
发生后的后果取决于是否在蛋白质合成过程中引起编码氨基酸的错误。如果碱基置换导致了
编码氨基酸信息的改变,在基因产物中,一个氨基酸被其它的氨基酸所取代,称为错义突变
(missense mutation)。错义突变有可能使基因产物失活,也可能仅对基因产物的功能产生一
定的影响或无影响,这取决于置换的氨基酸及其在蛋白质中的位置和作用。
遗传密码子具有兼并性(degeneracy),有时,虽然有碱基置换的发生,但密码子的意义
可以没有改变,此时称为同义突变(samesense mutation)。如果碱基置换的结果使mRNA上的
密码子由氨基酸编码密码子变成非编码的终止密码(UAG、UGA、UAA),称为无义突变
(nonsense mutation)。无义突变可使蛋白质合成提前终止,导致基因产物不完全或无功能。
图7-1 碱基置换和移码突变
2. 移码突变移码突变(frameshift mutation)指改变