文档介绍：The document was prepared on January 2, 2021
仿制药原料研发流程
仿制原料药研发流程
序号
研发阶段
研发内容
重点关注
1
研发前准备
（确定药品注册分类，制定申报策略）
文献与专利查询
查找可参照的文献资料（如原研药品说明书、专利、药典、公开发表的论文市场信息、同品种开发及申报情况、竞争对手分析等，），为研究提供帮助。
风险评估
详细分析原研药品结构，推断其基本物理化学性质，确认其化合物生产来源(合成或发酵)，确认其工业生产可行性，对风险进行评估：专利规避风险、生产安全风险、稳定性风险、工艺放大风险。
质量分析方法的建立
在原研药品进口注册标准、国内外药典标准、新药转正标准的基础上，拟定初步的质量分析方法，如无参考需自行研究。
硬件设施的确认
确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。尽量与已有生产设施相匹配。
2
原料药制备小试、中试工艺摸索
购进对照药品
购货发票
菌种工艺开发及确认
产生菌的筛选：包括菌株的挑选，目标样品制备，抗菌活性筛选，紫外及液质检测，样品积累及核磁结构确认。
产生菌菌种鉴定：包括出发菌株鉴定和生产菌种鉴定。
产生菌菌种选育：包括菌种诱变选育，菌种固体培养工艺优化，菌种摇瓶培养工艺优化，发酵培养条件优化，菌种稳定性考察，生产菌种的制备及保藏。
发酵工艺的开发确认
小试和中试的设备确认：根据摇瓶或小试发酵情况确定设备需求
发酵工艺设计：温度、罐压、搅拌、空气流量、PH控制、接种方式、接种量、周期、补料工艺
发酵工艺调整：小试工艺中出现的波动，在中试发酵时进行调整完善。
提炼工艺的开发确认
根据该药的物化性质确认其提取制备方式。
提炼工艺的探索：参照文献资料，进行过滤工艺、树脂吸附解析工艺、萃取工艺、结晶工艺、干燥工艺的探索。
根据上述小试结果设计合理的工艺路线并确认其效果。
小试工艺确认
根据小试实验结果,初步确定工艺路线和关键工艺控制点,在后续中试研究过程中进行验证
合成工艺的开发确认
设计工艺路线确认所需的仪器设备及原材料。
工艺探索：进行反应条件摸索、及提取、结晶、过滤、干燥等后处理操作条件的探索，根据小试实验结果，确定小试工艺路线和工艺参数；并进行结构确认。
工艺确定后，初步建立起始原料的质量标准、中间体的质控标准及原料药的标准草案。
继续优化和完善小试工艺条件，并确定可行的中试放大条件和设备。
制备试验样品，工艺基本性能评价
根据原料药的特点，选择影响稳定性的条件、影响制剂质量或药理的条件，进行原料与制剂的基本性能考察。如果考察不合格的源头是原料的性状或纯度，则需重新设计原料工艺路线。
购进直接接触药品的包装材料或容器
初步选定包装材料或容器

（指再注册阶段）
、质量标准

对照药品的质量研究与初步方法学摸索
对原研药品进行全面质量分析，包括性状、pH、澄清度与颜色、杂质谱分析等，掌握原研药情况。对试验样品进行初步方法学的摸索
3
中试工艺验证
制备中试样品（与生产单位共同完成）
对确定的发酵提取生产工艺进行中试放大验证，考察其工艺重现性，一般情况下至少连续