文档介绍：高明整理
药物研发流程
2010 年 4 月
药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费
12 年的时间。进行临床前试验的 5000 种化合物中只有 5 种能进入到
后续的临床试验，而仅其中的 1 种化合物可以得到最终的上市批准。
总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是
相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即
在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓
候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合
物。
研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导
化合物的发现，先导化合物的优化。
一、靶标的确立
确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，
也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通
道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。
以 2000 年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占 %，
转运蛋白抑制剂占 %，受体激动剂占 %，受体拮抗剂占 %，
作用于离子通道的药物占 %等等。目前，较为新兴的确认靶标的
技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行
基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷
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在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启
动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特
定的信使 RNA 对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核
酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。
二、模型的确立
靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。
通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续
进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致
上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的
疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的
体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的
后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME 评价）、药
物稳定性试验等。
三、先导化合物的发现
新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物
（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是
指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合