文档介绍：目录 8-1 概述: 8-2 名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量 8-3 制备工艺路线筛选及文献依据 8-4 详细的化学反应式及反应条件 8-5 制备工艺流程图 8-6 详细的制备工艺 8-7 三批实验数据 8-8 原料药中可能夹杂的杂质 8-9 “三废”的处理方案 8-10 化学原料来源与规格一览表 8-11 参考文献 8-1 概述瑞格列奈为非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂, 由丹麦诺和诺德和勃林格殷格翰公司联合开发,1998 年在美国首次上市, 为抗糖尿病药物,用于治疗Ⅱ型糖尿病;2000 年在中国上市,商品名为诺和龙。 8-2 名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量中文名:瑞格列奈英文名: Repaglinide 中文化学名: S(+)-2-乙氧基- 4- {2- [(3 -***- 1(2 - (1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2 -氧代乙基}苯甲酸英文化学名: (S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethy l]benzoic acid 化学结构式: NHN CH 3H 3COOHOCH 3 O 分子式: C 27H 36N 2O 4分子量: 8-3 制备工艺路线筛选及文献依据 8-3-1 路线 A [1] [2]以(s)-3- ***-1-[2-(1- 哌啶基)- 苯基] 丁***及 2-[4-( 乙氧羰基)-3- 乙氧苯基]乙酸为原料,经 DCC 缩合,水解得瑞格列奈。 H 3C CH 3NH 2HOOC O CH 3 OCH H 3C CH 3NH O CH 3 OCH 3 O N N 1 C 2H 5OHNaOH 2HClH 2O H 3C CH 3NH OHOCH 3 O N O OO工艺分析:本条路线使用 DC C所产生的 DC U很难除去;并且所得产品须柱层析纯化,不适合产业化生产需要。 8-3-2 路线 B [1] [2]以3- ***-1-[2-(1- 哌啶基)- 苯基] 丁亚***及 2-[4-( 乙氧羰基)-3- 乙氧苯基] 乙酸为原料,经“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系缩合, 柱纯化,氢化, 水解得瑞格列奈。 H 3C CH 3NHHOOC O CH 3 OCH 3 H 3C CH 3NH O CH 3 OCH 3 l 4-PPh 3 columnchromatography NN Pb/C H 2 H 3C CH 3NH O CH 3 OCH 3 O N O OO1C 2H 5OHNaOH 2HClH 2O H 3C CH 3NH OHOCH 3 O N O工艺分析: (1) 本条路线步骤较多, 且起始原料:3- ***-1-[2-(1- 哌啶基)- 苯基] 丁亚***需自行制备(2) 缩合反应在“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系中进行。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除,且使用了一类溶剂“四***化碳”,增加环保压力。(3) 中间体需使用柱层析方法进行精制,不适合产业化生产需要。 8-3-3 路线 C [1] [2]以(s)-3- ***-1-[2-(1- 哌啶基)-苯基]丁***及 2-[4-( 乙氧羰基)-3- 乙氧苯基]乙酸为原料,经N,N ,-羰基二咪唑缩合,水解得瑞格列奈。 H 3C CH 3NH 2HOOC O CH 3 OCH 3 H 3C CH 3NH O CH 3 OCH 3 O N,N ,-Carbonyl-diimidazole N N 1C 2H 5OHNaOH 2HClH 2O H 3C CH 3NH OHOCH 3 O N O OO工艺分析:该方法所得产物较难纯化,需柱层析方法精制,且所用试剂、溶剂均较昂贵,不适合产业化生产需要。 8-3-4 路线 D [1] [2]以(s)-3- ***-1-[2-(1- 哌啶基)- 苯基] 丁***及 2-[4-( 乙氧羰基)-3- 乙氧苯基] 乙酸为原料,经“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系缩合,水解得瑞格列奈。 H 3C CH 3NH 2HOOC O CH 3 OCH 3 H 3C CH 3NH O CH 3 OCH 3 l 4-PPh 3 NN O O1C 2H 5OHNaOH 2HClH 2O H 3C CH 3NH OHOCH 3 O N O工艺分析:本条路线在“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系中缩合。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除,且使用了一类溶剂“四***化碳”,增加环保压力;且需使用柱层析方法进行纯化,不适合产业化生产需要。 8-3-5 路线 E [1] [2] 2-[4-( 乙氧羰基)-3- 乙氧苯基] 乙酸在五***化磷作用形成酰***,与(s)-3- ***-1-[2-(1- 哌啶基)- 苯