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艾司西酞普兰合成路线图解
[摘要] 本文综述了手性抗抑郁药物艾司西酞普兰的11条合成路线,主要分为拆分法和手性合成法两大类,这两类方法各有优势。通过拆分法获得艾司西酞普兰原料成本较高,操作条件苛刻,且拆分过程复杂;而采用不对称法可直接合成所要求的异构体,可明显提高药品质量和生产效率,降低终产物的生产成本。两种方法各有特点,后一种合成法则为优选方法。
[关键词] 艾司西酞普兰;合成路线;图解;拆分;手性合成
[中图分类号] [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)02(c)-015-03
Graphical synthetic routes of Escitalopram
SHI Jianhua1, WANG Mei2, MENG Ge2, ZHOU Kai2, ZHAO Guilan2
( of Continuing Education, Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710061, China; of Medicine, Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710061, China)
[Abstract] Graphical synthetic routes of the chiral anti-depressant drug Escitalopram were reviewed in this article. These eleven kinds of methods could be divided into two main groups, including resolution methods and asymetric synthesis routes. Escitalopram could be obtained by resolution methods with high cost, harsh conditions and complex workups. Citalopram isomer with an improved quality could be produced through direct asymetric synthesis route by increasing the production efficiency and reducing the cost of the target molecule significantly. Each of them has different merit, while the asymetric methods are preferential.
[Key words] Escitalopram; Synthetic routes; Graphics; Resolution; Asymetric synthesis
艾司西酞普兰(Escitalopram)(标号为1)又名来士普,化学名为(+)-(s)-1-[3-(二甲氨基)-丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈,是外消旋体西酞普兰的S-异构体。由丹麦Lundbeck公司开发,于2002年3月15日在瑞士首次上市[1]。本品用于治疗抑郁症[2],能增进中枢神经系统5-羟色胺(5-HT)能神经元的作用,抑制5-羟色胺的再摄取,与西酞普兰相比,本品对5-羟色胺的选择更强[3-4]。该药用量比目前市场上的药物用量减半,且起效快,安全性高。本文对艾司西酞普兰的合成方法进行归纳总结。
1 合成路线分析
艾司西酞普兰的合成主要分为拆分法和手性合成法两大类,拆分法是以原有的西酞普兰的合成方法为基础,后进行拆分;手性合成法是新近发展起来的一类合成艾司西酞普兰的方法,其原料成本低,产品效率好。以下是对1的11种合成方法的归纳总结。
拆分法
A法:由对苯二甲酸(2)与多聚甲醛在发烟硫酸的作用下合成5-羧基苯酞(3),3与二氯亚砜经酸化得到1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰氯(4),4与2-氨基-2-甲基-1-丙醇缩合得1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-(1-羟基-2,2-二甲基)酰氨(5),5经二氯亚砜环合得5-(2,2-二甲基-2,5-二氢口恶
唑-4-基)-1-(3H)异苯并呋喃(6),6与4-氟苯基氯化镁进行格氏反应,不经分离纯化即与3,3-二甲基氨