文档介绍：T和B细胞凋亡和免疫耐受性目录?细胞凋亡与中枢耐受?细胞凋亡与外周耐受中枢耐受中枢耐受是指在中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内, T 和B淋巴细胞在发育中,尚未成熟前,能识别自身抗原的细胞克隆被清除或处于无反应性状态而形成的自身耐受。如 T细胞在胸腺内发育过程中,经过阳性选择和阴性选择,识别自身抗原的未成熟 T 细胞凋亡。 B 细胞在骨髓内发育到表达 mIgM 的未成熟 B细胞,经过阴性选择自身反应性细胞克隆消除或处于无反应性状态。阳性选择(获得 MHC 限制性) 识别和结合自身 MHC 的 DP 细胞分化为 SP 细胞, 不结合者发生凋亡阴性选择(获得自身耐受性) 高亲和力结合自身肽: MHC 复合物的 SP 细胞发生凋亡,不结合者分化成熟 T细胞 B细胞 B细胞阳性选择:先在骨髓中,未成熟 B细胞上 mIgM ,如果能识别骨髓中自身抗原, B细胞对自身的耐受. B细胞阴性选择:后发生,成熟 B细胞浆胞膜表达 IgD ,进入外周,B 细胞抗原受体通过识别外来抗原,发生类别转换和基因高频突变. 由于抗原不断减少,能产生高亲和力抗体的 B细胞被选择和保留, 使其存活,增值,某些成为记忆细胞,而未能接触到相应抗原而未被选择的 B细胞,,有相当数量自身反应性 T、B细胞克隆不能被有效清楚,并输出至外周。针对这些溢出外周的自身反应性淋巴细胞, 机体有多种机制抑制其反应性,从而维持自身免疫耐受。一、克隆清除克隆清除也可能发生在外周。 T 细胞活化需要双信号的刺激:第一信号是 APCs 将 pMHC 复合物提呈给 T 细胞;第二信号由 T 细胞与 APCs 表面的多对免疫分子组成,即共刺激信号。自身反映下淋巴细胞在外周遭遇抗原后,如果自身抗原高水平表达,且与 TCR 具有高亲和力,进 APC 提呈后将为 T 细胞活化有效的第一信号,但若是不能提供足够强的第二信号, T细胞不仅不能活化,反而会被诱导凋亡。同样的, 如果高水平的自身抗原导致 B细胞受体广泛交联,同时却缺乏 T细胞提供辅助信号, B细胞也将被诱导发生凋亡。研究发现,淋巴结基质细胞( LNSC )类似于 mTECs ,可表达并有效提呈内源性 PTAs ,从而清除由胸腺逃逸到外周免疫器官的自身反应性 T 淋巴细胞, 淋巴结内 2 类不同的基质细胞组分, 即淋巴管内皮细胞和淋巴结成纤维网状细胞, 均可表达多种 PTAs ,并诱导外周免疫耐受[4-6] 。 PTAs 在外周淋巴组织中异位表达的调控机制还不是很清楚。 AIRE ( autoimmune regulator )是胸腺中调控 PTAs 表达非常重要的一个转录因子[7-8] , CD45- 的 LNSC 中有 AIRE 的转录,且在小鼠和人的次级淋巴器官的细胞核内也有 AIRE 的表达[9] , AIRE 可能也参与调控 PTAs 在外周淋巴器官中的表达。转录因子 DEAF1 在小鼠胰淋巴结细胞内可调控一系列 PTAs 的表达,其功能异常将抑制 PTAs 基因的表达,打破外周免疫耐受,。基因表达谱分析结果表明, AIRE 和 DEAF1 所调控的基因表达谱重叠很少[11] ,提示二者在外周淋巴结中调控 PTAs 的表达可能互为补充, 在诱导外周免疫耐受过中起着重要作用。二、免疫忽视免疫忽视( immunological ignorance) :自身应答的 T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存,在正常情况下,不引起自身免疫疾病的发生。 T细胞对组织特异自身抗原具有低亲和力,或这种组织特异自身抗原浓度低,虽然由成熟 APC 提呈,但缺乏第一信号,不能激活 T细胞, 免疫忽视三、克隆失能当 T 细胞缺乏共刺激信号或共抑制信号起主导作用, T 细胞接触抗原后则处于无反应性,即克隆失能状态, 从而导致对特异性的 T 细胞产生耐受在外周免疫器官, 自身反应性 T 细胞通常以克隆无能或不活化的状态存在。克隆失能是一种维持外周免疫耐受和避免自身免疫疾病的重要机制, 诱导 T 细胞无能可限制自身反应性 T 细胞在体内的增殖