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达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议
2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0・77 %。按人口推算，我国 30岁以上房颤患者数为420万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。缺血性脑卒中（卒 中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关 卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的重 要策略。
抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服 抗凝药 物，但由于剂量个体差异大、药物 -药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医
生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床上亟需疗效可 靠、安全性 更优的新型口服抗凝药物。
2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非 瓣膜性 房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临 床应用经验进行总 结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。
一、 达比加群酯的作用机制和药代动力学
达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接 凝血酶抑 制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（Ila因子）活性，其不仅可与游离型Ila因子结合，还 可与血栓结合型Ila因子结合。阻断Ila因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。
达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧 后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高 1倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和
小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物一一达比加群。这种蛋白水解过程不受细胞色素 P450同功酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制 细胞色素P450同功 酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。
口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为 6%〜7%。吸收迅速，2小时内达最大血
药浓度（GaJ ,与食物同时服用可使C込延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中 约11小时。多次给药后终末半衰期约12〜14小时，2〜3天后达稳态。肾功能
不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积 60〜70L。静脉给药后，主
要以原形经尿液排泄（85%）,清除率与肾小球滤过率相应，约lOOml/min ,粪便排泄占给药剂量 的6%。达比加群在患者体内迅速起效，-2小时；随着达比加 群的药物浓度增
加，活化部分凝血活酶时间(&PTT)延长。
二、 达比加群酯的临床研究
达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究
(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy , RE~LY) 中得至 U 验 证呵。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究，在全球 44个国家的951个中心入选伴 有至少一项卒中风险的房颤患者 18113例，随机分三组，两组患者以盲法接受固定剂量达
比加群酯(110 mg或150 mg,每日2次)治疗，一组以非盲法接受调整剂量的华法林治 疗，主要评价 三组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。经过中位数
访，结果发现，达比加群酯 150mg组卒中/全身性栓塞的年化发生率较华法林组显著降低 35% ( 1. 11 % 对1・71 %,优效检验 PV 0. 001 ),大出血风险相当(3. 32 % 对 3. 57 %, P 二 0. 32 ); 而达比加群酯llOmg组的卒中/全身性栓塞的年化发生率与华法林相当( %
%, P= 0. 30 ),大岀血风险显著低于华法林(2. 87 % %, P= 0. 003 )。且与华法 林比较，达比加群酯两个剂量组的岀血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总 体岀血的发生率均显 著降低，达比加群酯 150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险。
该结果提示在不同的患者人群中，可依据卒中和出血风险分层，选择不同剂量的达比加群 酯。
RE-LY研究中，约15%的患者来自亚洲(n = 2, 782 ),其中541例患者来自中国。亚 洲人群中， 达比加群酯相比华法林对卒中/全身性栓塞的风险降低与总体人群一致，150mg组、llOmg组和华法 林组的卒中/全身性栓塞年发生率分别为 1. 39 %、2. 50 %和3. 06 %。