2011药物化学03抗结核药.ppt

文档介绍：第一篇 化学治疗药物
第三章 抗结核药
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抗结核药分类
结核杆菌生长周期长，用药周期也长，易产生耐药性。
【分类】
1、抗生素类抗结核药：硫酸链霉素、利福平、利福喷汀、利福布汀
2、合成抗结核病药：异烟肼、异烟腙、盐酸乙***丁醇、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰***
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一、抗生素类抗结核药
硫酸链霉素
第一个被发现的氨基糖苷类抗生素，结构由链霉胍、链霉糖和N-***葡萄糖三部分组成，含三个碱性中心，临床用其硫酸盐。抗结核杆菌作用很强，有耳毒及肾脏毒性。
利福平
又名甲哌利福霉素。为鲜红或暗红色结晶性粉末。
含1,4-萘二酚结构，碱性下易氧化为醌型化合物。3位醛缩氨基哌嗪，强酸下易分解为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。利福平作用靶点是抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶（DDRP）。
利福平体内主要代谢为C-25的酯键水解，生成去乙酰基利福平。利福平是酶的诱导剂，会增强代谢酶的活性，最初2周内连续服药可致进行性血药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度能相对稳定。本品代谢物含有色基团，排泄物常现橘红色。
利福平在肠道中被迅速吸收，但食物干扰吸收，故服用时应空腹。
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一、抗生素类抗结核药
利福喷汀
为利福平哌嗪环上***被环戊基取代的衍生物，又名环戊哌利福霉素。
抗菌谱与利福平相同，作用更强，但对葡萄球菌和链球菌的作用不如利福平。
利福喷汀在胃、肠道的吸收缓慢且不完全，主要以原型及代谢物形式自粪便排泄。对人体组织的穿透力强，分布广泛，但不易透过血-脑脊液屏障。主要代谢为在肝内酯酶作用下25-去乙酰化。
利福布汀
一种半合成利福霉素类药物，与利福平有相似的结构和活性，研究表明，在HIV感染的淋巴细胞中对逆转录酶有抑制作用。
利福布汀口服后，在胃肠道吸收迅速。其脂溶性高，广泛分布于组织细胞中，组织细胞浓度远高于血浆浓度。本品清除缓慢，半衰期长。
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二、合成抗结核药
异烟肼
又名雷米封，酸或碱存在下，可水解生成异烟酸和游离肼，游离肼毒性较大，不可药用。光、重金属、热、pH等均加速水解。
肼基具有较强还原性，可被氧化。可与重金属离子络合，如与铜离子形成红色的螯合物。
主要代谢物为N-乙酰异烟肼，代谢速度受体内N-乙酰基转移酶控制，应根据个体差异调节用药剂量。N-乙酰异烟肼水解产生乙酰肼，是产生肝毒性的原因。乙酰肼经CYP450作用，生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基，可将肝蛋白乙酰化，导致肝坏死。
常用的抗结核病药，具有疗效好、用量小、易于口服等优点。常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用。
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二、合成抗结核药
异烟腙
异烟肼与香草醛缩合生成的腙，抗结核杆菌作用降低，但毒性也低，且可解决对异烟肼的耐药性问题。
口服吸收率高，体内主要通过乙酰化及部分水解而代谢。
主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，常与其他抗结核药联合应用，以增强疗效和克服耐药性。
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