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血管瘤外用药物治疗的研究进展
血管瘤（infantile hemangioma，IH）是婴幼儿最常见的先天性良性血管肿瘤，好发于女性，男女发病比例约为1：3～1：4。血管瘤在新生儿中的发病率为2%～3%，1岁以下儿童的发病率约为10%，而早产儿或低体重新生儿的发病率可高达22%～30%。血管瘤可发生于全身各处，如：皮肤、肌肉、骨以及脑、肝、心脏等脏器，其中发生于头颈部（60%）最多，其次是躯干（25%）和四肢（15%）。大多数血管瘤能够自行消退，病程可分为增殖期、消退期和消退完成期。一般1 岁以内为增殖期，有时会延长到出生后18个月内，随后逐渐过渡至消退期。尽管85%～90%的IH在7～10岁时可自然消退，但一些严重的血管瘤会永久存在，甚至会影响到婴儿的呼吸和视力及压迫相邻的重要器官。因此，部分血管瘤需要治疗以加速其缩小的进程[1]。
目前，血管瘤的增殖及消退机制尚未完全明确，治疗上也无根治方法。根据血管瘤的部位、大小、范围、深度（浅表血管瘤、深部血管瘤、混合型血管瘤）、分期、功能影响以及对患儿的心理影响等不同因素，其治疗方法的选择也不相同。较小、处于稳定期或消退期的血管瘤可以采用等待观察；浅表血管瘤可采用局部外用软膏、激光、激光+激素治疗；深部血管瘤可采用类固醇激素、平阳霉素瘤内注射治疗；多发性、重症或生长迅速的血管瘤首选口服激素或普萘洛尔治疗，治疗无效时亦可采用干扰素皮下注射治疗；早期血管瘤的首选治疗方案一般不推荐手术治疗。但是以上治疗效果不一，且全身用药副反应大，给患儿及患儿家属心理、生理和经济上带来极大的负担。近年来，局部药物外用治疗血管瘤取得较满意的效果，且用药方便并尽可能避免全身副反应。本文就目前血管瘤的局部外用药物治疗现状及结合近年来的文献做一综述。
1 咪喹莫特
咪喹莫特（ imiquimod）为全新的非核苷类异环***类化合物，化学名1-（2-***丙基）-4-氨基-1 H-咪喹并[4，5-C]喹啉。5%咪喹莫特乳膏是1997年美国FDA 批准上市，作为新型外用免疫调节剂，咪喹莫特治疗尖锐湿疣效果好、安全、复发率低。咪喹莫特还可用于抗疱疹病毒和治疗某些皮肤肿瘤，且适应证正在不断扩大。临床用于治疗婴幼儿血管瘤，目前也取得了一定疗效。Martinez[2]和美国学者Hazen等[3]最早开始应用咪喹莫特治疗婴幼儿血管瘤。从目前少量的临床应用报道来看，对中、小型表浅、混合性血管瘤应用咪喹莫特治疗有一定疗效。应用咪喹莫特治疗79例婴幼儿血管瘤患者，用法为3～7次/周，疗程为12～17周。在治疗前、治疗中及治疗后应用皮损面积、颜色、体积、深度变化等来评价治疗效果。79例患者，痊愈19例，好转46例，显效10例，无效3例，复发1例。其主要优点是用药方便、可控，且无全身不良反应、血药浓度低。局部副反应有红斑、瘙痒、脱皮、局部皮肤纹理改变等，轻微可耐受，部分副反应，如：糜烂、结痂、溃疡、瘢痕或为局部治疗过度引起[4-7]。外用咪喹莫特后，在用药局部可诱导炎症反应和多种细胞因子产生，包括IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-12、GM-CSF、MCP-1α（单核细胞趋化蛋白-1α）、MCP-1β等。其中IFN-α可促进血管瘤消退，IL-12具有抑制肿瘤以及抗血管生成作用，可能在咪喹莫特诱导血管瘤消退过程中发挥重要作用[4]。
2 钙调磷酸酶抑制剂
他可莫司（taerolimus，FK506）/吡美莫司（Pimecrolimus），是器官移植领域常用的免疫抑制药物，近年来也被用于治疗婴儿皮肤血管瘤。通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白（FKBP）结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ并抑制IL-2R表达，抑制内皮细胞增殖，有助损伤退化。在此过程中，Ca2+-CaN-NF-AT信号通路启动血管发育及后期血管与周围组织之间的交联[8]，可能是钙调磷酸酶抑制剂诱导血管瘤消退过程中发挥重要作用。Lazaridou 等[9]%他克莫司或1%吡美莫司局部外用治疗局部类固醇治疗无效的6例表浅IH患者，其中男3例，女3例。治疗方法为第1个月连续外用他克莫司或吡美莫司2次/天，以后每月连续2周用药、2周停药间断进行，且连续用药不能>6周，直至治疗完成，以免引起系统和局部副反应。在治疗前、治疗中及治疗后应用皮损大小、颜色、皮损体积变化来评价治疗效果。疗效分级包括基本痊愈（肿瘤消退大于80%）、显效（肿瘤消退50%～80%）、好转（肿瘤消退20%～50%）以及无效（肿瘤消退低于20%）。6例患者中，%他克莫司治疗的4例患者中好转2例，