文档介绍：止血药的合理应用 #各类止血药比较
止血机制
止血药主要作用于凝血过程。这个过程是复杂的“瀑布反应”,多种凝血因子共同参与,一个因子依赖另一个因子,组成多蛋白催化复合物来完成。基本效应是大量α-凝血酶及更大量的纤维蛋白生成,取代血小板血栓,使之更长久。
止血机制
主要的凝血因子有:
(1)凝血系的酶原蛋白:包括接触激活的FⅪ、FⅫ和维生素K依赖性的FⅡ(凝血酶原)、FⅦ、FⅨ、FⅩ;
(2)促凝辅因子:包括FⅧ,FⅤ,TF(组织因子)以及作为FⅧ载体的vWF;
(3)纤维蛋白凝块形成中的凝血因子(纤维蛋白原、FⅩⅢ):这些蛋白大部分都是以无活性前体形式存在于血液循环中,经激活才具有活性,习惯上在凝血因子代号右下角加个a表示其“活化型”。
止血机制
凝血酶原激活成为凝血酶,凝血酶是一种多功能凝血因子,使纤维蛋白原从N段脱下四段小肽,即两个A肽和两个B肽,形成可溶性纤维蛋白单体。凝血酶也能激活FⅩⅢ,FⅩⅢa使纤维蛋白单体相互聚合,形成不溶性的交联纤维蛋白多聚体凝块。
凝血酶(促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生)
是从猪、牛血提取精制而成的无菌冻干粉,同人血中的凝血酶具有相同作用,局部止血速度快。用于毛细血管、小血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。
凝血酶仅可口服用于胃肠道出血或局部出血处涂布,严禁注射给药,否则将引起器官、血管栓塞等严重后果。凝血酶溶液应在临用时现配, 以生理盐水为溶媒;凝血酶的止血效果与其剂量、浓度成正相关。
蛇毒“类凝血酶(血凝酶)”
蛇毒“类凝血酶”制剂是目前临床使用最多最广泛的止血药。蛇毒“类凝血酶”是已在近百种的蛇毒中发现存在的一类丝氨酸蛋白酶,只作用于特定的肽键,对底物专一性较强,可在凝血过程中发挥重要作用,其结构和功能与人类凝血酶相似,故称“类凝血酶”(Thrombin like enzyme, TLE),也称蛇毒血凝酶
蛇毒“类凝血酶”与凝血酶的比较
蛇毒“类凝血酶”
凝血酶
作用机理
凝血因子×Ⅲ
凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成,作用于纤维蛋白原,生成纤维蛋白Ⅱ单体和其多聚体
同时活化凝血因子ⅩⅢ,纤维蛋白Ⅱ多聚体在凝血因子ⅩⅢa作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝,即完成纤维蛋白原的第二步水解
血凝酶可以降解纤维蛋白原,使其脱A肽生成纤维蛋白Ⅰ单体和其多聚体,完成纤维蛋白原的第一步水解
不活化凝血因子ⅩⅢ,不会造成正常血管内凝血(DIC)
可以全身应用和局部应用
作用机理
凝血因子ⅩⅢ
*注:DIC =栓塞+出血
凝血酶只能局部应用,一旦入血将发生严重的凝血,导致DIC*
目前市售的蛇毒血凝酶类止血药,虽然都以蛇毒血凝酶为主要成份,但蛇毒来源和组份有较大差异。
商品名
来源
活性组份
分子量
氨基酸序列
苏灵
国产尖吻蝮蛇
尖吻蝮蛇血凝酶,单一组分的双肽链
29K
全序列测定
立芷雪
巴西矛头蝮蛇
,单一肽链
42K
N末端已知
,激活FⅩ,可序贯激活FⅩⅢ
巴曲亭
巴西矛头蝮蛇
同上
42K
N末端已知
速乐涓
国产蝰蛇
,单一肽链
不详
不详
ⅩA,激活FⅩ,可序贯激活FⅩⅢ
邦亭
国产白眉蝮蛇
35K
N末端已知
目前市售蛇毒“类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果
由上表可知,不同来源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量组份,氨基酸测序也说明了这一点,如立芷雪中“类凝血酶”氨基酸N末端序列为:[VIGGDECDINEHPFLAFMYY],邦亭“类凝血酶”氨基酸N末端序列为:[INEHRF],速乐涓的氨基酸测序不详。目前只有国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶已完成全部氨基酸全序列测定。
蛇毒“类血凝酶”的药理作用
研究表明,国产尖吻蝮蛇和国产蝰蛇中“类凝血酶”与巴西矛头蝮蛇中“类凝血酶”药理作用相同,只裂解纤维蛋白原的A肽,产生纤维蛋白Ⅰ单体和其多聚体,可被纤溶系统降解。另研究发现:白眉蛇毒中“类凝血酶”在药理作用上不同于其他种属来源的血凝酶,优先裂解纤维蛋白原B肽,经过一段延滞期后才是纤维蛋白肽A的释放,失去了纤维蛋白肽B 的纤维蛋白,其释放纤维蛋白肽A的速度降低,使形成的凝块更为脆弱。如上表所述,目前国内市售的其它蛇毒血凝酶制剂中均含有另一活性组份X因子激活物(FXA),FXA的研究目前并不多,但根据FXA的作用机制,它能够激活因子Ⅹ,继而序贯激活凝血酶原和因子ⅩⅢ,所以不含FXA的制剂会更安全。