文档介绍：§ 分子对接
分子对接方法在药物设计中取得巨大的成功,已经成为基于结构药物设计的最重要的方法之一
分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配
配体受体复合物
受体-配体的锁和钥匙模型
Oh boy! What a perfect match
这类方法首先要建立大量化合物(例如几十至上百万个化合物)的三维结构数据库,然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”(docking),通过不断优化小分子化合物的位置(取向)以及分子内部柔性键的二面角(构象),寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算之后,即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子(前50名或前100名)
分子对接的基本原理
药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化
∆G结合= ∆H结合- T∆S结合= -RT ln Ki
大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应,而在焓效应也只考虑配体与受体的相互作用能,即:
Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond
§ 分子对接的基本方法
(一) 刚性的分子对接方法
这种方法是最初的分子对接的方法,在对接中,小分子和蛋白质两种都保持刚性。
(1)基于最大团搜索的方法
(Clique-Search Based Approaches)
对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配问题,这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有效的条件下的最大匹配
受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体-配体的示意图,字母代表特征部分如氢键等,相应的有效匹配的图集如右,三个环性顶点组织的三角形为这个图集的一个最大团(clique)
Dock对接程序中刚性对接的算法就是基于这种思想
Dock利用球集来表示受体活性位点和配体的形状
一系列的球集填充在受体活性位点的表面,这些球集代表能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用自己的原子表示,在Dock程序中,四个有效匹配的对应点被考虑,先考虑配体中第一个球集与活性位点的球集的匹配,第二个点则满足∆d ≤ε,其中∆d为第二个匹配点中配体和受体的球心与第一个点球心的距离,第三个点又必需满足与前两个球心的距离限制,以上过程一直进行到找不到更多匹配点为止。
(2)基于几何哈希技术“geometric hashing”的方法
第一部分中,几何哈希表从被对接的一个配体或一系列配体中构建。哈希矩阵含有配体名字和能调整配体在空间方向的参考框架。
第二部分即识别阶段,蛋白质的特征用来识别哈希矩阵,每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中已定义好方位的配体相匹配,具有大量匹配信息的哈希矩阵代表着具有几个吻合特征的配体和方位
(3)基于pose clustering的方法
这种方法与几何哈希的方法相类似,也是一种基于模式识别的方法。
在LUDI模型中,如图所示,对每一个作用基团,定义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用离散的点表示,和对应的配体的中心目标点相匹配。
三个氢键受体的作用表面
Pose clustering 算法中的作用点