文档介绍：第十三章抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性
药物名称
作用后的产物
DNA作用靶序列
嵌入型药物:
柔红霉素/阿霉素
柔红霉素/阿霉素
WP401
阿克拉霉素
诺加霉素
放线菌素D
非共价型复合物
G-N2位加合物
G-N2位加合物
非共价型复合物
非共价型复合物
非共价型复合物
CG(A/T)
CGC
CGG
CG(A/T)
(C/T)G
GC或GT
双嵌入型药物:
丙霉素
刺霉素
复合物
复合物
(A/T)CG(A/T)
(A/T)CG(A/T)
小沟结合物
偏端霉素A
倍癌霉素
复合物
A-N3加合物
~5(A/T)bp
~4(A/T)bp
共价结合型药物:
光神霉素
丝裂霉素C
G-N2位加合物
在两个G-N2位间交联
CG
富含G区
DNA断裂药物:
博莱霉素
培洛霉素
H’断裂
H4’断裂
GT,GC
GT,GC
一些作用于DNA鸟嘌呤N2的抗肿瘤抗生素的机制
A:柔红霉素/阿霉素;
B:Cyanomorpholinyl 阿霉素;
C:Barminomycin,次红霉素;
D:恩霉素;E:丝裂霉素;
F: Ecteinascidin,Et
DNA的立体模型(A),以及一些药物对DNA小沟处碱基的作用模式(B)
从广义的角度看,DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体,而大多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。
第一节蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素
阿克拉霉素A和B的化学结构
柔红霉素和阿霉素的作用机制
对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现,其与DNA的嵌入形成2:1的DNR-CGTACG复合物,并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分:
1)嵌入(环B-D);
2)A环的锚链(如C9-OH);
3)氨基糖;
每一部分对生物学功能起着重要的作用。
另外一个重要的发现是:甲醛分子能够使这类药物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤N2进行共价结合.
由甲醛分子介导的2:1 DNR-CGCGCG共价复合物的三维结构箭头所示为甲醛分子介导的共价交链。A:从DNA小沟所示;B:从DNA大沟所示。
另外一个蒽环类抗肿瘤抗生素诺加霉素(nogalamycin,Ng),它对DNA的嵌入模式跨越小沟和大沟.
图中红色所示为诺加霉素分子中的nogalose部分,其嵌入在DNA小沟中;图中紫色所示为诺加霉素分子中的氨基葡萄糖部分,其嵌入在DNA大沟中;金黄色所示为诺加霉素的甙元部分。
二、双嵌入类化合物
对柔红霉素的结构改造,合成了双柔红霉素类化合物WP631和WP652,其具有比柔红霉素和阿霉素更强的生物活性(化学结构如图所示)。
这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同:WP631优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六核苷的顺序中,并在两个甙元之间包裹四个碱基对;而WP652与一个四核苷顺序结合,如PyGTPu。