文档介绍：第二十三章 生物转化技术在现代制药工业中的应用
第一节生物转化与手性药物合成
第二节生物转化与手性中间体的制备
第三节生物转化技术在现代制药工业中的应用
第四节生物转化技术在其他相关产品中的应用
第一节生物转化与手性药物合成
生物催化剂为高度手性催化剂,催化反应效率高、立体选择性好,反应产物对映体过量率()有时可达100%,生物催化法是实现手性合成的有效途径,而很多药物的药理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。
利用生物转化技术制备手性药物(关键中间体)的一些实例
酶
关键中间体
制药工业实例
脂肪酶
抗抑郁药帕罗西汀,
脂肪酶
拆分得到(S)--甲基--乙酰硫代丙酸
抗高血压药卡托普利
氧化酶
选择性氧化得到(R)--甲基--羟基丙酸
脂肪酶
拆分得到(2R,3S)-4-甲氧苯基缩水甘油酸甲酯
抗心绞痛和高血压药地尔硫卓
脂肪酶
拆分得到手性侧链-氨基-N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸
抗肿瘤药紫杉醇
脂肪酶
拆分消旋体
非甾体消炎药(S)-奈普生
脂肪酶
拆分消旋体
非甾体抗炎药(R)-氟比洛芬
脂肪酶
拆分得到D-泛酸内酯
辅助药D-泛酸
单加氧酶
(R)-3-(对氯苯基)-4-丁内酯
解痉药(R)-(-)-巴氯酚
-胰凝乳蛋白酶
拆分得到(R)-3-(对氯苯基)戊二酸甲酯
单加氧酶
(S)-(+)-ε-内酯
维生素类药(R)硫辛酸
单加氧酶
甾体
单加氧酶
不对称醇类的酶法拆分
β-受体阻滞药美托洛尔、阿替洛尔
单加氧酶
β-受体阻滞药阿替洛尔
单加氧酶
β-受体阻滞药普瑞特罗(prenalterol)
单加氧酶
磷霉素
氧化酶
将2,5-二甲基吡嗪中两个不对称甲基中的一个氧化为羧基
降糖药格列吡嗪
氧化酶
维生素类药L-肉碱(维生素BT)
水解酶
拆分
脱氢酶
抗高血压新药Omapatrilat、tert-亮氨酸
腈水解酶
精神振奋药哌醋甲酯
腈水合酶
抗粗糙病药尼克酰胺(烟酰胺)
酰化酶
氨苄青霉素
酰化酶
氨苄头孢菌素
酰化酶
6-APA
酰化酶
乙酰泰乐菌素
D-氨基酸氧化酶和戊二酰-7-ACA酰化酶
7-ACA
酰基转移酶
Xemilofiban
嘌呤核苷磷酸化酶
抗病毒药利巴伟林
丙酮酸脱羧酶
L-苯基乙酰基甲醇
抗支气管药L-麻黄碱
抗感冒和抗过敏药D-假麻黄碱
黄嘌呤氧化酶
抗病毒药阿昔洛韦
氰醇酶
手性氰醇
沙虫剂溴氰菊酯和氯氟胺氰戊菊酯
蛋白酶
抗病毒药abacariv
脱卤酶
降血脂药atorvastatin
乙酰内脲酶
D-苯甘氨酸、D-氨基酸
D-海因酶
拆分得到(R)-N-氨甲酰-4-羟基苯苷氨酸
酪氨酸-苯酚裂合酶
将儿茶酚、丙酮酸和氨缩合
L-多巴
一、有关手性合成的几个基本概念
1、手性或手征性(chiral或chirality)
所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质,如同人的左手和右手的关系,互为镜像,但不能重合。判断分子是否具有手征性,必须考虑它缺少哪些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没有对称中心时,就可以断定它是手征性分子。造成分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原子(常用*C表示),即和四个不同原子或基团相连的碳原子。
2、手性药物(chiral drug)
所谓手性药物是指单一异构体药物。
近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体,而另一(些)异构体或是无活性的、或是具有不同的药理活性,甚至有严重的毒副作用。
3、对映体、对映异构体(enantiomer)
具有一定构造的分子,其原子在空间的排列方式可能不止一种,即可能存在不止一种构型。凡是手性分子,必有互为镜像的构型。这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子的手性是对映体存在的必要和充分的条件。一对对映体的构造相同,只是立体结构不同,因此它们是立体异构体。这种立体异构体就叫做对映异构体。