文档介绍：第三章化学结构与药物代谢
(Chemical Structure and Metabolism)
第二节药物代谢的酶(Enzymes for Drug Metabolism)
第Ⅰ相生物转化是官能团化反应,是在体内多种酶系的催化下,对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化—还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P—450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。
一、细胞色素P—450酶系
CYP—450(Cytochrome P—450 enzyme system,CYP—450)是一组酶的总称,由许多同功酶和亚型酶组成,是主要的药物代谢酶系,在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。CYP—450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中,是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coupled monooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧,使其中一个氧原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。CYP—450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应,烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应,仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应,将胺转化为N—氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP—450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解,氧化硫醚成亚砜等的反应(见表3—1)。
CYP—450属于体内的氧化—还原酶系,除了催化上述氧化反应外,还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。
二、还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系,通常是使药物结构中的羰基转变成羟基,将含氮化合物还原成胺类,便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化—还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能,如CYP—450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外,在肝脏微粒体中的一些CYP—450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原,生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程,因此CYP—450酶系对这些基团也有还原作用。
另一个重要的酶系是醛—酮还原酶,这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。醛—酮还原酶也是双功能酶,一方面催化醛、酮还原成醇,另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表3—2)。
在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶(Glutathione oxidoreductase)和醌还原酶。
三、过氧化物酶和其它单加氧酶
过氧化物酶属于血红素蛋白,是和CYP—450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源,在酶的作用下进行电子转移,通常是对杂原子进行氧化(如N—脱烃基化反应)和1,4—二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化