文档介绍：肝纤维化肝纤维化的基本概念?类似于其他器官的“创伤一愈合”反应, 具有“修复一损伤”的双重性?肝结缔组织成分相互作用, ECM ↑及沉积?多种临床疾病谱,如:慢性肝炎、肝硬化、门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维性疾病肝纤维化发生机理肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用,构成了复杂的网络系统, 参与肝纤维化的发生及进展。细胞因子化学因子介质肝纤维化细胞外基质细胞实质细胞非实质细胞肝纤维化形成基本成分的相互作用参与肝纤维化的细胞成分?窦周的肝细胞(HC) 、肝星状细胞( HSC )、内皮细胞(SEC) 、库普细胞(KC) ?肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞?血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT) ? HSC 的增生和激活是肝纤维形成的中心环节, 各种致肝纤维化因素通过此决定性途径,把 HSC 细胞作为最终靶细胞肝星状细胞简介?1879 年 Kupffer 发现, 1952 年 Ito 将其与枯否及内皮细胞区分?1971 年 WaKe 证实其 VitA 储存能力?为窦周细胞,位于 Disse 腔内皮细胞层下,占 % 的肝容积, HC : HSC = 20:1 ?具有双重显型表达能力,由静止型转化为肌成纤维细胞肝星状细胞主要功能?摄取、储存 Retinoid (占全肝 80%的 VitA )及释放?调节肝窦血流?合成 I、 Ill 、 IV 、 V 、 VI 胶原, FN 、 LN 、 tenascin 、 Undulin 、 HA 及其它蛋白多糖?合成、降解 ECM 的基质金属蛋白酶( MMPs )及其组织抑制物( TIMPs ) ?合成细胞因子肝星状细胞转化的影响因素静止星状细胞 Retinoid 反应性↓细胞因子↑膜接触抑制↓化学因子↑周围 ECM 物理环境增生星状细胞/肌成纤维细胞肝纤维化形成的级联反应? KC 和 HSC 的激活? HSC 的增生和移行? ECM 的合成和沉着?疤痕组织的再塑?创伤的收缩? HSC 的凋亡 HSC 的激活?启动阶段(炎症前期); – HSC 邻近细胞旁分泌作用(介质改变) – HSC 基因表达的改变(转录或转录后水平) –膜接触抑制?及对介质敏感性?–免疫反应:肝细胞膜抗原及 LPS ?持续阶段(炎症期/炎症后期); –细胞增生、表型及趋化性改变,自分泌的作用–整合素受体、细胞因子及其受体表达?– MMPs/TIMPs 失衡及 ECM 环境改变破坏正负性调节襻系统–免疫反应:变性基质及许多内、外源性抗原变异的 FN (即早期 ECM 的改变) 肝内皮细胞无活性 TGF β1 活化型 TGF β1 损枯否细胞 PDGF 启动 HSC 的活化(转录活化:如 NF- κB; 伤诱导 HSC 产生 PDGF-R 信号分子活化:酪氨酸激酶诱导早期结构基因表达: 产生如 CK 、 GF 受体表达) 肝细胞及脂质过氧化炎症细胞产生血小板 PDGF 、 TGF β1、 EGF 图 HSC 活化启动阶段的旁分泌作用