文档介绍：分子对接 Molecular docking 1计算机辅助药物设计的方法学?基于配体的药物设计方法?基于受体的药物设计方法?基于结构的药物设计 2基于受体的药物设计方法??通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计的方法。??“有的放矢”??主要方法?分子对接法??从头设计 3分子对接? ? ? ? ? ? 软件? 软件 4 1 分子对接的概念??受体和药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物,并预测复合物结构的操作过程。??整体上考虑配体与受体的结合效果,较好地避免局部作用较好、整体结合欠佳的情况。 5 2 分子对接的原理??理论基础: ?“锁和钥匙模型”??“诱导契合模型”?重要原则: ??互补性:决定识别过程的选择性??预组织性:决定识别过程的结合能力 6 分子对接的最初思想起源于 Fisher E 提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配配体受体复合物受体-配体的锁和钥匙模型 7 Oh boy! What a perfect match 这类方法首先要建立大量化合物(例如几十至上百万个化合物)的三维结构数据库,然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”( docking ),通过不断优化小分子化合物的位置(取向)以及分子内部柔性键的二面角(构象),寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算之后,即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子(前 50 名或前 100 名) 8 3分子对接的基本原理药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化?G结合 = ?H结合 - T ?S结合 = -RT ln Ki 大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应,而在焓效应也只考虑配体与受体的相互作用能,即: Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond 9 3 分子对接的一般过程??找出空穴,定出表面??调整受体位点或药物的构象??计算对接时受体-药物相互作用能量??进行分子动力学模拟??复合物的全局最优结合构象 10