文档介绍：I 摘要糖尿病是一种慢性代谢性疾病,其可引发动脉粥样硬化及冠心病造成患者死亡。据国际糖尿病联合会最新数据显示,目前全球有 亿糖尿病患者,预计到 2030 年患病总人数将超过 亿。目前我国糖尿病患者也已达到 4320 万,而现有治疗药物对胰岛β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用,并且其降糖作用缺乏葡萄糖依赖性。胰高血糖素样肽-1 有效解决了上述问题,然而它在体内能被二肽基肽酶Ⅳ迅速降解。因此,研究开发二肽基肽酶Ⅳ抑制剂用于治疗 2 型糖尿病具有重要意义。维达列汀是由诺华公司研究开发的氰基吡咯烷类特异性 DPP- Ⅳ抑制剂,已于 2008 年 2 月正式在欧盟各国上市,用于治疗 2 型糖尿病。无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用,均能显著降低糖基化血红蛋白水平,具有良好的耐受性且无显著不良反应,是一个具有良好应用前景的糖尿病新药,本药物还未在我国上市。本文在参照相关文献的基础上,以 L - 脯氨酸为原料,经 N - 氯乙酰化、羰基氨基化和酰胺脱水反应得到关键中间体( S)-1-(2- 氯乙酰基) 吡咯烷-2- 甲腈( 2-2 ) ,它与 3- 羟基-1- 金刚烷胺( 2-3 ) 缩合得到目标产物维达列汀,总收率为 % ,高于文献报道(%) 。维达列汀的化学结构经 1 H-NMR 、 MS 、 IR 和元素分析表征,测得[ α] 25 D -(c g ﹒100mL -1 , CH 3 OH) 在合成化合物( S)-1-(2- 氯乙酰基) 吡咯烷-2- 甲酸和 2-3 时,采用微波辅助合成,不仅收率高于文献值,而且使反应时间明显缩短;在合成化合物 2-2 的过程中,用三氯氧磷替代了价格昂贵的三氟乙酸酐,不仅节约了成本,而且使收率明显高于文献报道。在( S)-1-(2- 氯乙酰基) 吡咯烷-2- 甲酰胺的合成过程中,通过延长 N, N - 二环己基碳二亚胺(DCC) 的滴加时间,使收率(%) 明显高于文献值(%) 。本文利用 等分子对接软件研究了维达列汀与细胞色素 P450 的三个亚型(3A4 , 1A2 , 2C9) 的相互作用,结果发现维达列汀对细胞色素 P450 的这三个亚型作用微弱,这与文献报道目标分子既不会抑制也不会诱导 CYP450 的活性相吻合。此外,还利用此软件探讨了目前上市或处于Ⅲ期临床阶段的 DPP- Ⅳ抑制剂( 如西他列汀、维达列汀、沙克列汀、地那列汀和阿洛列汀) 和靶酶 DPP- Ⅳ的相互作用,所得结合作用模式结果与文献报道的 X - 射线衍射晶体吻合。关键词:二肽基肽酶Ⅳ;维达列汀;合成;糖尿病;分子对接 II Study on the Synthesis of the Dipeptidyl Peptidase- Inhibitor Vildagliptin Ⅳ Name: Wang Yan’an Supervior: Associate Professor Ma Yuzhuo ABSTRAT Diabetes mellitus is a group of chroni c metabolic diseases, which can cause atherosclerosis and coronary heart disease to make patients died. According to the International Diabetes Federation latest statistics ,there are 285 million diabetic patients worldwide at present ,including over million patients in China, and the global number of patients with diabetes will incr ease to 435 million by 2030. The existing diabetic drugs are lack of targeting effect on pancreatic islet β-cell function decay which is the fundamental causes of diabetes and their hypogly cemic effect is independent of glucose. Glucagon-like peptide-1(GLP-1) can solve th ese problems effectively, but it can be deg