文档介绍：原料药研发流程
原料药制备研发过程通常包含以下六个阶段
1、确定目标化合物
经过文件调研、药效学筛选试验或其它相关基础研究工作, 确定拟研发目标化合物。
2、设计合成路线
依据目标化合物结构特征, 参考中国外相关文件, 综合分析, 确定工艺可行、成本合理、收率相对较高合成路线。
原料药制备研发过程通常包含以下六个阶段
3、制备目标化合物
经过化学反应、生物发酵或其她方法制备出质量符合要求目标化合物, 为产品进行结构确证、质量控制等药学方面研究以及药理毒理和临床研究提供合格样品。
原料药制备研发过程通常包含以下六个阶段
4、结构确证
使用物理和化学方法, 确证目标化合物结构（参见《原料药结构确证研究技术指导标准》）。
5、工艺优化
综合考虑原材料取得难易程度、工艺路线反应条件、环境保护和安全、产品纯化等对生产工艺进行优化。
原料药制备研发过程通常包含以下六个阶段
6、中试研究和工业化生产
经过对中试和工业化生产工艺研究, 确定稳定、可行工艺, 为药品深入研发提供符合要求原料药。
原料药制备研究基础内容
1、工艺选择
药品制备工艺选择目是经过对拟研发目标化合物进行文件调研, 了解和认识该化合物中国外研究情况和知识产权情况, 设计或选择合理制备路线。对所采取工艺进行初步评定, 也为药品技术评价提供依据。对于新合成化学实体, 依据其结构特征, 综合考虑起始原料取得难易程度、合成步骤长短、收率高低以及反应条件、反应后处理、环境保护要求等原因, 确定合理合成路线; 或者依据中国外对类似结构化合物文件报道进行综合分析, 确定适宜合成方法。对于经过微生物发酵或从动、植物中提取取得原料药, 经对原材料和工艺过程可控性分析, 综合考虑成本、环境保护要求等, 确定一条产品质量可控、收率较高工艺路线。
原料药制备研究基础内容
2、起始原料和试剂要求
选择标准
起始原料应质量稳定、可控, 应有起源、标准和供货商检验汇报, 必需时应依据制备工艺要求建立内控标准。对由起始原料引入杂质、异构体, 必需时应进行相关研究并提供质量控制方法; 对含有手性起始原料, 应制订作为杂质对映异构体或非对映异构体程度, 同时应对该起始原料在制备过程中可能引入杂质有一定了解。
原料药制备研究基础内容
2、起始原料和试剂要求
试剂和溶剂选择
通常应选择毒性较低试剂, 避免使用一类溶剂, 控制使用二类溶剂, 同时应对所用试剂、溶剂毒性进行说明, 以利于在生产过程中对其进行控制, 有利于劳动保护。有机溶剂选择具体内容参见《化学药品有机溶剂残留量研究技术指导标准》。
原料药制备研究基础内容
2、起始原料和试剂要求
内控标准
因为制备原料药所用起始原料、试剂可能存在着一些杂质, 若在反应过程中无法将其去除或者参与了反应, 对终产品质量有一定影响, 所以需要对其进行控制, 制订对应内控标准。通常要求对产品质量有一定影响起始原料、试剂应制订内控标准, 同时还应注意在工艺优化和中试过程中起始原料和关键试剂规格改变对产品质量影响。
原料药制备研究基础内容
2、起始原料和试剂要求
内控标准
通常内控标准应关键考虑以下多个方面:
（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚描述;
（2）要有具体起源, 包含生产厂家和简单制备工艺;
（3）提供证实其含量数据, 对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性描述;
（4）假如需要采取起始原料或试剂进行特殊反应, 对其质量应有尤其要求, 如对于必需在干燥条件下进行反应, 需要对起始原料或试剂中水分含量进行严格要求和控制; 若起始原料为手性化合物, 需要对对映异构体或非对映异构体程度有一定要求;
（5）对于不符合内控标准起始原料或试剂, 应对其精制方法进行研究, 以利于对工艺和终产品质量进行控制。
通常, 在工艺稳定条件下, 所采取起始原料、试剂质