文档介绍：田外蓝学·放射医学装医学分册 1990年第14誊第5期钚促排药物的研究进展山东省医学科学院药物研究所任缸玉综述上海药物研究所谢虢元审提蔓钚在体内长期滞留是一十强的致癌物质本文绦违了几种不同类型彗台剂的结构特点以厦对钚的促排情况,介绍仿生化学设计合成钚促排药物的基率原理,分析了今后钚促排药物研究的动向。钚是重要的核工业原料,应用极为广泛。钚具有很强的放射性和化学毒性,属亲骨性和亲网状内皮细咆系统的放射性核素, 在人体各组织器官中长期滞留是人体严重的致癌因素。因此,减少体内钚危害的唯一方法是加速排除,而螯台剂的使用则是促排措施中的最佳选择。钚的促排药物按配位功能基分类,大致有三种t氨基羧酸类,儿茶酚类和羟精酸类,后二种一般称为新型钚促排药。现分述如下。氨基鞭馥类钚譬台荆乙撑二胺四乙酸(EDTA)是第一个甩傲排钚的药物。对钚内污染病例用EDTA 促排曾使污染后最初24tJ~时钚随尿排出量提高了99倍。但由于EDTA选择性差,长期使用会引起多种体内必需金属元素的缺乏,而导致严重毒副作用。增加EDTA氨基羧酸数目得到二亚乙撑三胺五己酸(DTPA),对钚的螯台能力高于EDTA。给动物肌注钚(Ⅳ)1小时后甩DTPA,可排除体内63的钚。但DTPA 比EDTA毒性更大,同样会引起体内具有重要生理功能的=价金属离子尤其是锌和锰的过度排除,长期使用会引起肾脏损伤、致畸以至死亡(I]。改用锌盐后,毒性降低,虽然长期用药过程中显示出较大优势,但应急用药时排钚能力降低。DTPA的另一缺陷是脂溶性差,只能与血浆及细胞间隙游离的钚结合,而无法排除吞噬细胞内蓄积的钚,对骨骼中沉积的钚排除能力也较差为了提高对细胞膜的通透性,在DTPA分子中引入长链脂肪基,合成了DTPA一双(N一烷基酰胺) (俗名Puche1)(2),对肺、骨qT钚的促排优于DTPA,但毒性比DTPA更大增加 DTPA脂溶性的另一途径是用脂质休包埋 DTPA,DTPA一脂质体可有效地从肝中排钚,对尿钚排泄量明显提高由于脂质体小球对细胞有明显的毒性效应,因而限制了推广应用。 CaNa。DTPA作为临床上排钚药沿用至今,但DTPA对四价锕系元素并不是理想的的整合剂,其分子中有些供电基团不能围绕钚离子周围合适地定位,因而不能形成1: 1最稳定的螫台物,且由于DTPA能产生上述毒性作用,这就迫切需要寻找高效,低毒的新型钚整合剂=、新型钚促排药物仿生化学的概念为设计合成排钚药物提供了新的思路,使促排药物的研究有了新进展。1-儿茶酚类钚螯台剂在哺乳动物中,钚(Ⅳ)与血浆蛋白中的转铁蛋白及在肝脏中,与贮铁蛋白中原先结合铁(I)的某几个部位结合[8,4]。钚(Ⅳ)与铁(I)都是电荷高、半径小的金属离子,它们的离子势相近, 4·oe/A。这种化学和生物化学性质上的相似性说吼能与铁(I)形成稳定络台物的配位原子也能与钚(IV)紧密结合,这就是维普资讯 ·98· 仿生设计台成钚促排药物的基础微生物是依赖一类称为Siderophore的转运蛋白从周围环境中摄取铁的。Sidero~ phore妊一类对铁(Ⅱ)具有很大亲和力的铁螯合剂,结构上柯两种类型的功能基:儿茶酚和羟肟酸,其中与铁(I)作用最强的是含六个儿茶酚功能基的Enterobactin(简称EB)[5],它与铁(Ⅲ)的螯合物的稳定常数高达1o。在对EB及合成的儿茶酚类