文档介绍：无菌制剂工艺
目录
一、介绍和框架
二、无菌制剂对环境、设施设备要求
三、人员要求
四、对组分和密封件要求
五、对内***控制
六、对生产时间限制
七、对无菌工艺和灭菌方法验证
八、对试验室 控制
九、无菌测试要求
十、对批统计 审核
十一、 隔离系统
（略）
工艺技术
十二、相关指南和术语（略）
一、介绍和框架
本无菌工艺cGMP指南（ －09）替换了1987年 无菌工艺工业指南。
本指南关键是针对无菌产品和生物制剂产品 无菌工艺要求 GMP指南。
本指南应结合“人用药/兽用药新药申请－无菌工艺验证文件递交指南”一起指导工业企业 无菌工艺生产。
本指南不含有任何 法律约束力。
药政框架－－本指南隶属于药品生产质量管理规范（21CFRparts210和211）; 对于生物制剂产品隶属于21CFRparts600和680 监管, 并对其无菌工艺做了增补 要求。
技术框架－－本文 无菌工艺和终端产品灭菌工艺有本质上 区分:
以终端灭菌工艺 产品在高质量 环境下进行灌封, 但此种产品及其生产环境、容器和密封系统并非完全无菌, 最终产品需要进行热压或幅射灭菌。
无菌工艺 产品、容器/密封件都必需事先分别用无菌方法处理, 再于严格控制 环境下操作成最终 产品, 其最终产品不能进行灭菌操作。所以无菌工艺含有更多 工艺变量, 各组成部分 灭菌方法也不尽相同, 过程引入 偏差步骤较多, 其任何 人为操作都是潜在 污染源。
只有不适用终端灭菌处理 产品才考虑用无菌工艺过程。
二、无菌制剂对厂房设施设备要求
对无菌工艺制剂 洁净区必需有监控微粒和微生物 设施;
其洁净厂房在使用前必需进行静态测试合格, 不然认为验收不合格;
其洁净厂房 洁净等级划分必需以动态条件下测试 数据为准;
必需用日常 动态数据监控证实其洁净等级一直如一。
划分
洁净
级别
ISO对
应级别
颗粒度
(≥ )
悬浮菌
（cfu/m3)
沉降菌
Φ90mm培养皿cfu/4h
100
5
3520
1
1
1000
6
35200
7
3
10000
7
352000
10
5
100000
8
3520000
100
50
注：以上数据均为静态下的测试，动态100级相当于静态的1000级，以此类推。
EU将洁净区的级别划分为A、B、C、D四级，其中A、B为100级（A级主用于100级无菌区、B级主用于100级洁净区，C为1万级、D为10万级。它们对悬浮粒子（个/m3）规定如下：
洁净级别
静态
动态
≥
≥5um
≥
≥5um
A
3500
0
3500
0
B
3500
0
350000
2000
C
350000
2000
3500000
20000
D
3500000
20000
未定义
未定义
控制
关键区域定义: 无菌药品和容器及密封件所暴露 环境区域, 这个区域必需能够维持产品在无菌 状态（如无菌过滤和无菌灌封）。
关键区域 操作活动包含: 灌装和封口之前及过程中 无菌物料 操作, 如无菌连接和无菌组分 添加。
无菌区域必需控制≥ 颗粒, 在使用后必需在动态测试下符合100级要求。动态检测时 检测距离为在气流范围内离操作区≤1英尺（）
尘埃粒子计数器 放置和采样口 朝向必需合理, 以取得有效 样品。（对于HEPA安装在房间顶棚上 洁净区, ～1m处, 采样口朝上。）
日常生产每班都应进行无菌区颗粒度 监测（ FDA无菌工艺cGMP指南提议使用远程技术来实现）。
能够采取动态条件下操作前 颗粒水平来判定有否外源性颗粒污染。
应采取能维持单向流 高效空气清除关键区域 颗粒。应控制区域中 紊流和静置空气 产生, 因为它们为空气污染提供了渠道。
应有完整 测试统计来分析证实其空气流是否为单向, 而且要有书面 结论（涵盖对无菌操作和设备设计