文档介绍：项目名称:
炎症过程中细胞间相互作用的信号转导机制及其应用研究
首席科学家:
耿建国中国科学院上海生命科学研究院
起止年限:
2010年1月-2014年8月
依托部门:
中国科学院上海市科委
一、研究内容
本项目将针对炎症过程中细胞的识别、黏附、极性形成、迁移和效应等细胞间相互作用的不同步骤,分别有侧重的展开深入研究,发现新的信号调控分子和揭示新的信号转导机制,并进一步对细胞参与炎症反应的整个过程进行综合分析和整体把握,加深我们对炎症反应过程本质的系统认知。主要研究内容包括以下几方面:
,形成极性并响应炎症信号发生迁移,以及最终发挥生物学效应的信号转导机制:从分子生物学、表观遗传学、生物化学和细胞生物学等角度,利用基因转录调控、表观遗传调控、生物化学分析和细胞活性检测等方面的现代生物学研究手段,深入探讨TLR等膜受体、整合素等细胞黏附分子、Par复合物等细胞极性分子、Src激酶等细胞内信号调节分子、NF-kB等关键转录因子、组蛋白等表观遗传调控蛋白、IL-1b等细胞因子、MMP等基质蛋白酶类以及SAP等细胞分泌蛋白等,对炎症过程中细胞的识别、黏附、极性形成、迁移和效应等细胞间相互作用进行精确调控的分子机制和关键因子。
2. 解析炎症过程中细胞间相互作用的信号转导在炎症相关重大疾病发生发展中的生物学功能:利用基因工程小鼠技术和小动物炎症模型,建立与发展基于炎症中细胞间相互作用的重大疾病研究模型与系统,深入研究上述发现的新的信号转导分子、调节分子和信号途径间的交互作用与恶性肿瘤、心脑血管疾病、哮喘、类风湿性关节炎和全身炎症反应综合征等重大疾病发生发展的关系以及可能存在的致病机理。结合本项目团队中来自医科大学的成员所拥有的临床资源,在病人样品和实例中确认所发现的炎症调控信号转导机制,对若干重大疾病的机理提出重要见解,并提供
潜在的诊治靶点。
3. 发现新的抗炎药物作用靶点,利用相应的药靶筛选系统进行主要基于小分子化合物规模化筛选的抗炎药物研发:争取发现针对炎症相关重大疾病的新的抗炎药物作用靶点,并建立有效的筛选系统,利用商业化合物库和已建立的小分子化合物库,进行针对候选靶点的小分子化合物活性筛选。根据活性化合物的结构,进行合理药物设计和结构多样性的合成,通过数轮的结构优化和全面的构效关系分析,获得先导化合物。根据构效关系,对活性化合物进行选择性的分子标记(如生物素标记和荧光标记等),用作生物学研究的工具分子。同时积极开展活性先导化合物的体内抗炎活性评价。
4. 建立和完善炎症研究领域的技术和生物学分析体系:在以上系统深入的研究过程中,依靠科技进步和技术创新,不断完善炎症中细胞间相互作用的研究技术和策略,建立更高效更合理的炎症领域研究系统和分析体系。
二、预期目标
(一)总体目标
本项目将围绕炎症及其相关重大疾病中细胞的识别、黏附、极性形成、迁移和效应等方面,系统研究炎症过程中的细胞间相互作用,阐释炎症细胞及其所处环境间相互作用的信号转导机制和调控规律,探讨炎症细胞参与重大疾病发生发展的生物学基础,鉴定一系列调控炎症反应的关键蛋白,为炎症相关疾病的诊治提供具有自主知识产权的策略和手段。通过本项目的实施,获得一系列的炎症研究队伍,使我国的炎症相关基础研究和应用研究跻身于国际先进行列。
(二)五年预期目标
在基础理论研究方面:
从分子、细胞到动物整体水平,发现并确认多种调控炎症过程中细胞间相互作用的新的关键调控因子和信号途径,阐明这些新的分子调控机理在炎症细胞的识别、黏附、极性形成、迁移和效应等过程中的生理功能。
解析上述调控炎症过程中细胞间相互作用的信号转导机制在恶性肿瘤、心脑血管疾病、哮喘、类风湿性关节炎和全身炎症反应综合征等重大疾病发生发展中的分子病理学机制。
建立和完善炎症研究领域的技术和生物学分析体系,形成1-2种新技术方法和本领域的前沿性研究体系。
在应用基础研究方面:通过发现和揭示与重大疾病相关的调控炎症细胞间相互作用的新分子、新功能和新机制,确定有效的抗炎
新通路或新靶标,建立快速可靠的活性化合物筛选模型。通过通量筛选、合理药物设计、多样性合成、和结构优化,获得10个以上有效的抗炎活性先导化合物,完成较全面的构效关系研究,并期望获得2个以上具有显著抗炎效果的药物候选化合物。
成果考核指标:努力在国际相关研究领域做出具有重要影响的工作,在国际一流杂志(IF>10)发表10篇以上论文,在有影响力的杂志(IF>5)上发表50篇以上论文,申请10项以上相关专利。
人才培养:培养博士研究生50-80人,国家杰出青年等高级人才1-3名。
三、研究方案
(一)总体研究思路
炎症