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脂质体类项目研发解决方案
脂质体介绍
脂质体 (ｌｉｐoｓome, 又称之为脂小球）,是由磷脂双层膜构成的中空小球。构成脂质体的主要成分是磷脂和其他类脂化合物(见图1)。早在19６1年英国学者Bａnghａｍ和Ｓtａｎdiｓｈ就发现当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类似生物膜结构的多层囊泡。囊泡的每一脂质层均以有序排列的磷脂双分子构成；囊泡中央和各层之间被水相隔开。 后来人们将这种具有双层膜形态的类似生物膜结构的中空小球通称为脂质体。
A Ｂ C
图1 脂质体示意图
A: 水溶性药物被包裹在脂质体的水性隔间里
B: 疏水性药物处于双层磷脂分子之间
C: 长循环脂质体脂质体
脂质体技术是被喻为“生物导弹”的第三代靶向给药技术，脂质体作为药物载体可以将大批已知高毒性活性药物安全有效地应用于临床治疗，其中有抗癌药、抗生素类药、抗真菌类药、抗寄生虫类药、蛋白质或多肽类药物、以及基因药物,脂质体药物制剂对提高临床治疗水平,改善广大患者病痛有非常重要的作用。由于其无毒、高效、应用面广,制备简单,无免疫原性及易实现靶向性等优点而倍受临床医生及各大药厂的广泛关注。
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目前已生产上市的脂质体药物多属常规脂质体和长效脂质体。常规脂质体利用磷脂组成的双层膜将药物包裹在脂质体囊泡中。其主要功能为降低药物毒性和增强药效,比如:脂质体***霉素 (商品名,ＡmＢｉsomｅ)，脂质体阿霉素 (Myｏcet) 和脂质体柔红霉素 （ＤaunoXome)。而长效脂质体是表面用聚乙二醇－磷脂衍生物（PＥＧ－ｌiｐiｄs)修饰了的脂质体。修饰后的脂质体提高了药物在血液中的保留时间,增加了药物的被动靶向功能。聚乙二醇-脂质体阿霉素(Ｄoxil） 已经在欧美生产上市。
项目案例及技术方案
虽然脂质体的制备可以细分为薄膜分散法、逆相蒸发法、有机溶剂注入法等许多种，但从所要装载的药物性质的不同以及脂质体药物制剂大规模工业生产的角度主要以pＨ梯度法及薄膜分散法两种，下面将以两个典型案例展示。
(商品名Myocet 及Dｏxil)
．1阿霉素脂质体概述
多柔吡星(Ｄoxruｂｉciｎ）为氨基糖苷类抗肿瘤抗生素，其抗癌谱广。但由于存在严重的心脏毒性及胃肠道反应，脱发及骨髓抑制等毒副作用,限制了它在临床上的应用,从70年代末期,许多科学家就已开始对脂质体作为蒽环类药物的载体[4］进行了广泛的研究。在研究初期因大批量制备工艺,稳定性等问题未能很好解决，在相当长的时期内产品一直未能上市。经过科学家长期不懈的努力,目前已有两种盐酸多柔吡星的脂质体制剂上市,一种是Dｏxil,为治疗艾滋病而得到FＤA的特批，Doxil属于第二代长循环脂质体(处方中加入mPEG－ＤＳPE）,具有一定的被动靶向作用;另一种是Myｏceｔ,与环磷酰***联合使用作为治疗乳腺癌的一线用药,已获准在欧洲上市。其为第一代脂质体,表面没有任何修饰,但两者技术的核心都是利用脂质体内外pH的差异而使药物被动装载于脂质体内即pＨ梯度法。
其结构、载药原理及工艺流程图如图2,3,４所示:
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图2-1 Doxｉl结构图 图2-2 Doxil电镜照片
图３ 阿霉素脂质体载药示意图 图４ 阿霉素脂质体制备工艺图
图3所示的工艺在实验室是比较常用的工艺,也是脂质体生产最基本工艺,对于工业化生产具有一定的借鉴,针对于阿霉素脂质体，我们提出以下几点解决方案,以达到工业化放大的需求。
MLＶ脂质体的制备
脂质体的制备是整个环节中最重要的一步，脂质体由磷脂、胆固醇和其他一些辅料组成，可以采用薄膜分散法，但是工业化制备出来的脂质体由于受负压，温度，溶剂量等各个因素的影响导致批间差异性非常大，而且容易造成污染,无法保证最终产品的生物安全性；采用溶剂注入法是一种相对比较好的解决方案,但是难点在于原辅料的溶解性能,要完全溶解，就需要增加溶剂用量或者升高温度,但同时需要保证脂质体中的有机溶剂低于某一百分浓度,避免造成已形成的脂质体重新溶解在有机溶剂中；升高温度会导致磷脂氧化,从而造成成品脂质体的稳定性大大降低,1２～２4小时后便会产生聚集、融合，粒径变大,从而分层。
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针对以上问题,我们采用特殊增溶各种辅料的方式，可以在较低温度下使辅料在有机溶剂中保持良好的溶解性，从而减少有机溶剂在脂质体中所占得比例,同时在较低温度下也可以避免因高温造成的氧化,降低脂质体稳定