文档介绍：改进:在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到 90% 以上。 CH 3CNH OOH Cl ClNO 2 OHNO 2OHNH 2 HNO 3/H 2SO 4NaOHHCl 还原 Fe/HCl OH OHNO NaNO 2/H 2SO 4Na 2SOHNO 2 NaNO 3/H 2SO 40~5 0C 75%~80%还原 Fe/HCl HONN OH PhN 2Cl,NaOHPd/C,~ 2CH 3OH NO 2NHOH 还原苯胲乙酰化重排扑热息痛合成路线图示扑热息痛合成路线图示以乙苯与异丁酰***为原料经酰化、溴化、***化、水解和还原制备布扑热息痛合成路线图示洛芬。原料较贵,工业化价值不大。是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰***经傅- 克反应得异丁基苯乙***,再与***乙酸异丙酯发生 Darzens 缩合, 产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛, 异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。 Darzens 反应反应机理 2-(4- 异丁苯基) 丙醛的合成第一步反应为 Darzenes 缩合,产物经水解、脱羧和重排得到 2-(4- 异丁苯基) 丙醛。压 抑反合成分析: 磺***甲噁唑的合成可以有两种途径 磺***钠盐法( 切断法 b) 由于磺***钠盐为合成其它磺***药物的原料, 其合成方法已经成熟, 所以本路线的关键就在于 3-***-5- ***异噁唑的制备 苯磺酰***法( 切断法 a) 二、塞来克西( 8-1 )的合成(一)乙醇为环合溶剂 1. 中性条件下环合 N NCF 3 H 3C S OO H 2N + NH S H 2N OONH 2HCl (8-4) (8-1) CH 3O H 3C(8-5) H 3C OCF 3O O H 3C CF 3O (8-3) ????? CH 3OH,NaEtOH,reflux,24hyield=% 2. 酸性条件下环合( MTBE ***叔丁基醚)重点(二)乙酰***为酰化剂制备对***苯乙*** 1. 工艺原理二、 1-(4- ***苯基)-4,4,4- 三***丁烷-1,3- 二***的制备 1. 工艺原理对***苯乙***( 8-5 ) 在甲醇钠作用生成α- 碳负离子, 后者对三***乙酸乙酯( 8-6 ) 的酯基进行亲核加成-消除,得到 1-(4- ***苯基)-4,4,4- 三***丁烷-1,3- 二***( 8-3 )。 Claisen( 克莱森) 缩合反应 1) CCH 3 O H 3C +OCH 3CCH 2 O H 3C +CH 3OH 2)C F 3C OOC 2H H 2 O H 3C +CCH 2 O H 3C C OOC 2H 5CF 3 3) CCH 2 O H 3C C OOC 2H 5CF H 2 O H F 3 O+OCH 3 4) CCH 2 O H F 3 O+OCH 3CCH O H F 3 O+CH 3OH HCCH 2 O H F 3 O(8-3) 甲氧苄氨嘧啶 TMP 的合成工艺 TMP 合成路线及其选择甲氧苄氨嘧啶从结构可以分成两部分: CH 2N NNH 2 NH 2 OCH 3OCH 3 CH 3O 123 4 5 6 1' 2'3'4'5' 6'AB 其中 A 是合成甲氧苄氨嘧啶的重要中间体, 其与嘧啶环形成碳-碳键, 因此该中间体必须具有活性羰基或卤苄基结构。 B 部分应是 2,4- 二氨基嘧啶衍生物 III ;若先合成 2,4- 二氨基嘧啶,再与 A 部分缩合形成C-C键, 嘧啶环上的氨基必须先加以保护, 工艺路线较长,在5 -位引入基团也比较困难。 3,4,5- 三甲氧基苯甲醛的合成: ——没食子酸路线 OCH 3OCH 3CH 3OCOOH OCH 3OCH 3CH 3OCOOCH 3OCH 3OCH 3CH 3OCONHNH 2 OCH 3OCH 3CH 3OCONH 2OCH 3OCH 3CH OCH 3OCH 3CH 3OCH 2OH OCH 3OCH 3CH 3OCOCl CH 3OH/H +NH 2NH 2OOCH 3OCH 3CH 3OCHO K ) 6 NaHSO 3/NH 4OHPOCl 3,84%RaneyNi,H 2,78%~82% CuO92% B 2H 6THF95%PCl 581% Pd/C64%~83% (1)(2) (3) (4)3,4,5-三甲氧基苯甲醛 3,4,5- 三甲氧基苯甲醛的合成: ——香兰醛路线香兰醛,即 3 -甲氧基-4- 羟基苯甲醛。两条途径获得香兰醛: 其一: 从木浆造纸废液中回收木质素磺酸钠,然后经过氧化得到香兰醛(天然来源); 其二: 以邻氨基苯甲醚为原料经过愈创木酚,再引入醛基得到香兰醛