文档介绍：浅析***尿嘧啶及其衍生物李俊?***尿嘧啶是在一九五七年根据一定设想而合成的第一代抗代谢药,并在临床上取得了相当的成功,是目前应用最广的抗嘧啶类药物。对消化道癌及其实体癌有良好的疗效,在肿瘤内科学中占有重要的地位。本药疗效虽好,但是毒性也大, 可引起严重的消化道反应和骨髓抑制。为了降低毒性,提高疗效,研制了大量的衍生物,对肿瘤的治疗起到了积极的作用,现就***尿嘧啶及其衍生物做一简单的介绍。一***尿嘧啶? 1 结构式? 2 药效学:***尿嘧啶本身并无生物学活性,在体内先转变为一磷酸脱氧核糖***尿嘧啶核苷( Fdump) 及三磷酸***尿嘧啶核苷( FuTp) 后,才能发挥作用。 Fdump 与 dump (脱氧尿嘧啶核苷酸) 结构相似,抑制了胸苷酸合成酶,而胸苷酸合成酶是 dump 生成 dTmp( 脱氧胸腺嘧啶核苷酸)的催化酶,这样 dTmp 合成受到阻断, DNA 合成受到抑制,三磷酸***尿嘧啶核苷通过阻止尿嘧啶和乳?清酸参入 RNA 而达到抑制 RNA 合成的作用,最后肿瘤细胞死亡。? 3 药动学:***尿嘧啶主要在肝脏代谢,大部分分解为 CO2 经呼吸道排出体外。本药为细胞周期特异性药物,主要作用于细胞的 S期。大剂量用药能透过血脑屏障。 T1 ∕2为 10-20 分钟。? 4 适应症:本药抗瘤谱较广,主要用于胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、头颈部癌以及绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。?? 5 不良反应:消化道反应严重,表现为恶心、呕吐、腹泻(血性腹泻应立即停药);骨髓抑制,白细胞减少多见;静推或滴注处药物外溢可引起局部疼痛,坏死或蜂窝组织炎;长期应用可致神经系统毒性;长期插管可引起动脉栓塞,局部感染, 栓塞性静脉炎等。? 6 药物相互作用:与甲氨蝶呤合用,应先给予甲氨蝶呤, 4-6 小时后给予 5-Fu 可增加本药疗效;与干扰素α合用增加本药的胃肠道反应;与他莫昔芬合用治疗?绝经后乳腺癌,增加血栓栓塞危险;别嘌呤醇可减轻本品的骨髓抑制作用。? 7 用法:静推一次 - 1 日或隔日 1次, 一疗程总量 5-10g; 静滴一次 - 1 日或隔日 1次,一疗程总量 8-10g 。? 8 5-Fu 治疗的不足之处:口服吸收不完全,需注射给药; 半衰期短( 10-20 分钟);在消化道磷酸化可导致胃肠道毒副作用; 在肝部易被二氢嘧啶脱氢酶降解,代谢快。二替加***(FT-207 呋喃***尿嘧啶喃***啶等) ?本品最初由苏联学者合成,但静脉应用并未提高疗效,后来日本学者通过口服疗效肯定而成为第一个***尿嘧啶口服衍生物。?本品为细胞周期特异性药物,主要作用于细胞增长期的 S期。在体内经肝脏细胞色素 P450 酶作用缓慢转变为 5-Fu 进一步转化为一磷酸脱氧核糖***尿嘧啶核苷而发挥抗肿瘤作用。主要干扰 DNA 、 RNA 和蛋白质的合成。本品治疗指数比 5-Fu 高2 倍,而毒性仅为 5-Fu 的1/ 4-1 /7 适应症:消化道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌用法:口服一次 - 一日 3次总量 20-40g 为一疗程;静滴每日 1g 。本品在疗效方面比 5-Fu 有了较大的提高,毒性虽然降低,但是胃肠道反应骨髓抑制仍较严重,且神经毒性也较大,为此日本学者在替加***基础上通过合并应用其他药物干扰本品的代谢过程开发了优福定以及最新的***尿嘧啶衍生物替吉奥胶囊。三替吉奥?本药以替加***为药物主体,加入生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成复方制剂。口服给药后替加***在体内缓慢转变为 5-Fu 而发挥抗肿瘤作用,疗效提高,毒性降低。已经成为日本治疗晚期胃癌的首选药物. ?吉美嘧啶的作用:本药主要在肝脏分布,能够选择性抑制肝脏内的二氢嘧啶脱氢酶,阻止 5-Fu 的分解代谢,从而使得由替加***转变成 5-Fu 之后的高浓度持续存在,增强了抗肿瘤作用,有助于长时间维持血浆中和肿瘤组织中 5-Fu 的有效浓度,取得与 5-Fu ?静脉输注类似的疗效。?奥替拉西钾( OXO) :口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖转移酶有选择性拮抗作用,抑制 5-Fu 磷酸化转变为 5-Fump ,减少 5-Fu 对消化道粘膜的损害等副作用可达 80% 。 OXO 在胃肠组织中具有很高的分布浓度,从而影响 5-Fu 在胃肠道的分布,进而减低 5-Fu 的消化道毒性。临床应用也证实了其副作用大大降低。在我国主要用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌,并且有效率达 % 。