文档介绍：无菌保证工艺
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一、前言
二、无菌保证工艺选择的原则
三、无菌保证工艺验证要求
四、申报资料要求
五、总结
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一、前 言
注射剂无菌保证工艺
是指为实现规定的无菌保证水平剂（冻干、无菌分装）
不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工艺时，首先应评价剂型选择的合理性
注射剂型选择合理性的考虑要素：
主药的稳定性和制剂的无菌保证水平
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首先考虑所选剂型采用灭菌工艺的无菌保证水平
首选剂型能采用最终灭菌工艺（F0≥8），SAL≥6
如有充分依据证明不适宜采用最终灭菌工艺且临床必需的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂
大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型
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无菌保证工艺的选择研究
无菌保证工艺的验证要求
---最终灭菌工艺的验证
---无菌生产工艺的验证
容器系统的密封性验证
（二）无菌保证工艺研究及验证的技术要求
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无菌保证工艺的选择研究
---为选择灭菌工艺进行的研究
包括：主药稳定性研究
主药稳定性影响因素分析
控制影响主药稳定性的内因和外因
为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行
灭菌前后产品质量对比的研究
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无菌保证工艺的验证要求
基本概念：
F0值 --标准灭菌时间
SAL --无菌保证水平
SAL ＝ F0/D121 – lgN0
N0 ：灭菌前染菌量
D121：121℃微生物残存率为10％时所需的灭菌时间
SAL：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数
SAL与F0值有关，还与染菌量及所染菌的耐热性有关
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注意：污染菌在不同产品中耐热性可能不同
eg: -
在30％
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最终灭菌工艺的验证要求
最终灭菌工艺：
过度杀灭法（F0≥12）
残存概率法（8≤F0＜12）
目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6
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过度杀灭法
残存概率法
适用范围
主药热稳定性好
主药热稳定性较好
目标
防止产品被耐热菌污染，保证SAL大于6
适度灭菌，同时控制污染
原理
所采用的灭菌条件下可保证D121＝1分钟的微生物下降12个对数（即F0≥12）
根据所染菌的数量及耐热性来确定灭菌温度和时间
过程控制
一般无需进行微生物负荷的测定
需进行微生物负荷量测定及污染菌的耐热性测定
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工艺验证要求：
过度杀灭法和残存概率法均应进行工艺验证
验证内容：空载热分布
满载热分布
热穿透试验
微生物挑战试验（残存概率法）
灭菌前微生物污染水平---数量和耐热性
---过程控制
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空载热分布试验－找出冷点
多个温度探头均匀/重点分布在腔室内，重复运行代表性灭菌程序，记录各点温度变化曲线，计算各点温差
通过比较各点温度与平均温度的差异确定冷点
满载热分布试验－找出装载方式下的冷点
以空载试验结果为基础
更接近实际情况
以上试验通常要求重复运行三次
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热穿透试验－测定产品实际温度和F0值
以热分布（空载、满载）试验结果为基础，进一步确定实际样品（或模拟样品）的冷点（）
重要标准
产品中F0 MEAN± 3SD 符合注册F0值标准
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注意：
同品种不同浓度 — 考察不同浓度对热穿透的影响
不同包装规格 — 进行最大和最小包装规格的试验
不同装载量 — 进行最小和最大装载量的试验
不同灭菌温度 —进行最高温度条件下的试验
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微生物挑战试验
证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物
生物指示剂
根据D值计算接种量
植入芽孢的产品放在冷点部位
运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查
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空载、满载热分布试验
---考察灭菌设备的特性和状况
热穿透和微生物挑战试验
---考察灭菌设备在执行特