文档介绍：创新药从研发到上市
吴家虎
创新药研发流程专家讲座
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我国新旧药品注册分类比较-旧版
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（1）经过合成或者半合成方法制得原料药及其制剂；
（2）天然物质中提取或者经过发酵提取新有效单体及其制剂Medicine 5 (171）
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基础研究或药品发觉前研究
发觉
临床前
临床I期
临床II期
临床III期
FDA 同意上市
<1%
7%
100%
新药研发不一样阶段成功机率
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药品发觉前研究（Pre-discovery）
疾病选择和认识
(Understanding the disease)
生物靶标识别
(Target identification)
生物靶标验证
(Target validation)
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疾病选择和认识（Understanding the disease)
在基础研究中，科学家们努力寻找特定疾病中发生作用细胞和基因，以及针对特定生物参数和功效化学或生物物质，希望能够发觉其含有类似药品作用
保守预计当前全部药品治疗大约只覆盖了约700个药品靶标，在未来最少还有近10倍左右药品靶标未被发觉。
人类基因组研究将有利于更多药品靶标发觉。
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生物靶标识别(Target identification)
这个阶段也称为靶标发觉和靶标选择。
惯用方法是以靶标为基础或以生理为基础
靶标能够是单个基因、蛋白质或与许多不一样疾病相关蛋白质相互作用通路。科学家经过各种方法来分离和识别特定靶标，从而更加好地了解靶标功效以及与疾病之间关系。然后设计或分离出与靶标相互作用化合物。人类基因组测序是基于靶标方法主要驱动力。
用细胞测试和动物模型观察与疾病相关生理反应，如血液测试或心脏功效。化合物测试和评价也是基于这些生理反应。假如化合物能够影响或改变生理反应，则继续研究下去。靶标和作用机制判别会在先导化合物（lead compound)研究到一定阶段后再进行。
实际应用中两种方法会结合利用
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生物靶标验证（Target validation)
靶标验证就是证实靶标与疾病相关。经过某类药品改变靶标或与靶标结合，观察是否造成疾病中一些预期改变是否发生。
通常在体外用细胞模型或生化测试来进行。假如测试成功则用动物模型进行体内试验,通惯用啮齿类动物。试验结果有利于预测化合物用于病人时情况，同时帮助确认化合物物是否有效并值得继续开发。
转基因动物（transgenic animals)在靶标验证和药品发觉过程中起着非常主要作用。将动物基因进行修饰，使其含有某种疾病，能够用于研究药品引发或抑制靶标功效后效果。即使动物伦理方面有一些问题，不过在防止药品用于人体试验时出现风险起着非常主要作用。
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药品发觉过程（Drug Discovery Process)
先导化合物发觉(Lead Identification)
早期安全性评价(Early Safety Evaluation)
先导化合物优化 (Lead Optimization)
临床前候选化合物提名 (Preclinical Candidate Compound Nominate)
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先导化合物发觉（lead Identification)
先导化合物（lead compound)，是指新发觉对某种靶标或生物模型展现药理活性化合物。
因为其活性不强,选择性低,吸收性差,或毒性较大等缺点,通常不能直接药用。但作为新结构类型和线索物质,对先导物进行结构变换和修饰,可得到含有优良药理作用药品。
取得先导化合物可有各种路径：
在自然界生物中分离得到活性物质；
基于受体蛋白三维结构设计先导物；
用组合化学方法制备化合物库经高通量筛选；
随机筛选和虚拟筛选等方法取得。
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先导化合物（lead compound)
在药品设计时，分子多样性、互补性和相同性组成了设计方法策略基础
分子多样性
分子互补性
分子相同性
天然生物活性物质
组合化学
组合生物合成和组合生物催化
基于临床副作用观察产生先导物
虚拟筛选
分子多样性（diversity）是先导物发觉物质基础
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先导化合物（lead compound)
在药品设计时，分子多样性、互补性和相同性组成了设计方法策略基础
分子多样性
分子互补性
分子相同性
基于生物大分子结构和作用机理药品分子设计
反义