文档介绍：肿瘤治疗的新思路： 抗血管生成与肿瘤血管正常化
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抗肿瘤血管生成治疗的发展史
肿瘤的生长依赖邻近毛细血管（ 1907，Goldman）
肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成能遏止肿瘤生长 （1971，Fol414.
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肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升
组织间质压下降
血管通透性降低
血管基底膜增厚
血管周细胞覆盖率增加
乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
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贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1）
Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ）
Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性结直肠癌（2009，ASCO 会议 ）
Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正常化
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Willett研究
局部晚期的直肠癌患者进行术前新辅助放化疗
治疗方案-贝伐单抗（5 mg/kg，每2周一次）1周期后，再联合5-FU方案与放疗治疗3个周期，7-9周后进行手术
评价疗效-PET，血循环中的内皮祖/干细胞和内皮细胞、血浆VEGF，组织IFP
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研究结果
肿瘤明显缩小，肉眼未见肿瘤
第12天肿瘤血容量、血管密度下降，周细胞覆盖血管的比率增加，IFP降低了
评价-贝伐单抗能够修剪肿瘤血管，使残留的肿瘤血管在结构和功能上出现正常化
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内皮抑素（恩度）
内源性血管生成抑制因子，胶原ⅩⅧ的剪切片段；
内皮抑素以内皮细胞为靶细胞，不会导致骨髓抑制和胃肠道反应，对正常组织副作用极小；
内皮抑素能够阻断多种血管生长因子诱导的血管生成；
肿瘤血管内皮细胞的基因型稳定，不易产生耐药性；
Huang GC, Chen LB. Cancer Biother Radiopharm, 2008, 23(5):661-668
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重组人内皮抑素-恩度不是单纯的 Endostatin，在 ES 母体上添加了9个氨基酸的新型 Endostatin，不仅使ES 稳定性提高，半衰期延长，而且生物活性增加。与国外 Endostatin 样品相比，恩度的纯度明显增加。
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恩度-实验研究
动物试验上的研究证实，恩度抑瘤效果至少是 Endostatin 的两倍（2006，Folkman）
广谱的抑瘤活性 （SPC-A4肺腺癌、Hela宫颈癌、SGC7901胃癌、SMMC-7721和Be17402肝癌 ）
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Guichun Huang • Longbang Chen,J Cancer Res Clin
恩度能够明显减少Lewis肺癌的微血管密度
体内研究：
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恩度：血管密度和直径正常化
control
d1
d3
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d9
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恩度能明显增加Lewis肺癌组织微血管被膜的胶原蛋白
Guichun Huang ,J Cancer Res Clin Oncol DOI -010-0770-6
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恩度：血管结构和基底膜正常化
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恩度：血管周细胞覆盖正常化
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恩度：降低肿瘤血管通透性
LLC：evans blue extraction test.
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恩度能够明显改善Lewis肺癌的乏氧 （pimonidazole哌莫硝唑乏氧检测法）
Guichun Huang ,J Cancer Res Clin Oncol DOI -010-0770-6
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恩度：降低乏氧细胞比例
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恩度：提高细胞内PO2
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LLC: 100×.
恩度：肿瘤乏氧的动态变化
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恩度对化疗的增敏作用
Lewis lung carcinoma, 初始体积~100mm3.
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恩度对化疗具有增敏作用
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D1,5,10 -CT灌注成像各参数比较
恩度血流和血管表面通透性实验
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D1,5,10-CT灌注成像BF和PS曲线
恩度治疗d1，5，10CT灌注成像BF曲线图(ml/100g/min)
恩度治疗d1，5，10CT灌注成像PS曲线图(ml/100g/min)
恩度血流和血管表面通透性实验
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恩度应用：病例介绍1
2004-02-02
姜某某，男性，62岁，在中国医学科学院肿瘤医院行“胃癌根治术”，术后