文档介绍：抑郁症的动物模型
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应激与各脑区的功能
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存在问题
新药研发中，抑郁症动物模型的主要药效学和药理学是临床前必要的指标
新药的临床试验成功率低，非人灵长类抑郁症模型成为各抑郁症的动物模型
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应激与各脑区的功能
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存在问题
新药研发中，抑郁症动物模型的主要药效学和药理学是临床前必要的指标
新药的临床试验成功率低，非人灵长类抑郁症模型成为各大制药企业关注的焦点
如何建立动物模型，更好地模拟人类抑郁症的各种特点是研究抑郁症机理的重要基础
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抑郁症的自评
赖散
生活无规律、不修边幅
迟钝
思维、记忆和注意等不如从前
判诺两人
老顽固的性格，依然如故
消沉
情绪低落，负疚
焦虑/绝望
导致失眠或多睡，也许***念头
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国家标准的新药研究模型
强迫游泳
72s DRL
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强迫游泳
强迫游泳(forced swim)原理：大鼠求生动机的驱使，在水中挣扎企图逃出水池。但是通过努力后却无法逃生。最后产生的绝望行为指标—不再挣扎！
是一种****得性绝望动物模型，几乎所有的抗抑郁症药物能减少绝望行为的指标
进入临床试验的药物需要在该模型中有效(主要药效学指标)。但在该模型中有效的药物，并不保证在人类有效
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72s DRL
72s DRL又称为奖励延迟，原理：大鼠见到灯光亮后，压杆能得到饮水奖励，但是必须学会见到灯光后等待0、16、32、72 s后，再去压杆才能得到奖励。否则将再次开始。在0 s时动物的正确率会高达100%，随着延迟的增长，到72 s时，正确率将降低到60-70%。利用正确率判断动物在延迟奖励中的赖心程度
所有抗抑郁症药物均能增强延迟奖励的能力，该模型在新药研发中成功率高于强迫游泳，但也不理想。也是临床前新药主要药效学的必须指标
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慢性弱应激模型
高台应激
噪音应激
拥挤应激
母婴隔离/产前应激
旁观应激
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Developmental Model of Psychopathology
2 4-5 6-7 12 14 21
0
Autism
Schizoid
Reactive
Attachment
Separation
Anxiety
ODD
Conduct
Disorder
Tourettes
PDD
Mental
Retardation
Anxiety
ODD
ADHD
Separation
Anxiety
Overanxious
Conduct
Disorder
Eating
Disorder
Schizophrenia
Depression
Eating
Disorder
Identity
Disorder
6
MOS
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慢性弱应激的优点
人类抑郁症发病具有年龄依赖性，发育假说
遗传特性有，但并不高
慢性应激，不可逃避的心理应激
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抑郁症的机理
5-HT和NE系统功能低下，有效的药物治疗是受体激动剂、单氨类氧化酶抑制剂、单氨类再吸收转运体抑制剂
单氨类再吸收转运体抑制剂还能增强海马内神经细胞的再生；慢性应激导致海马内神经细胞的再生停止、神经细胞的凋亡
应激对海马的影响受杏仁核调控；抑郁症病人杏仁核活动增高，海马活动降低
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负性记忆假说
不仅是抑郁症，创伤后应激综合症、强迫症和毒品成瘾均可能是记忆疾病
抑郁症是负性情绪记忆；创伤后应激综合症是负性事件记忆；强迫症是负性程序记忆；毒品成瘾是正-负性情绪、事件记忆****惯化记忆等
这些疾病都涉及了杏仁核、海马、应激等
如何利用抑郁症动物模型研究记忆的遗忘机理：永久性记忆，在提取或再先后需要再巩固，此时永久性记忆变的脆弱，或容易被修改，或被强化。
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推论
功能(LTP/LTD)和结构(新突触的形成等)的可塑性受损导致持续的功能紊乱
NMDA/AMPA受体起关键作用
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