文档介绍：细胞凋亡与疾病
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1965年，澳大利亚病理学教授Kerr在对肝组织细胞组化研究时，发现不明颗粒。结扎大鼠肝门静脉后数小时，肝脏出现坏死，但同时他还发现有些肝细胞不断变圆并形成原生质小团，其中有高度凝聚的染-3,6,7,是细胞凋亡的执行者，能水解特定蛋白底物。
③与炎症有关的caspase：1,4,5,11,12,13,14。
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信号
TNF相关蛋白
存活因素缺失
化疗药物
发育信号
Caspases活化因子
死亡受体
细胞色素C释放
Apaf-1
FADD
起始Caspase
效应Caspase
Caspase-3（-6，-7）
Caspase8（-10）
Caspase-9
执行凋亡
（裂解凋亡调控因子，裂解看家蛋白，DNA断裂)
Caspases的活化与级联反应
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Caspases酶解底物有60多种
Caspases自身
IL-1β前体、PARP(聚ADP-核糖聚合酶：参与DNA修复)
Lamina(核纤层蛋白:被Caspase破坏后，核随即裂解)
DNA-PK (DNA依赖的蛋白激酶：参与DNA修复)
细胞骨架蛋白:被Caspase水解后,形成凋亡小体
hnRNP（不均质核糖核蛋白）
ICAD（凋亡蛋白酶激活的DNA酶抑制物：被Caspase水解后，使CAD活化，并使DNA的片段化。）
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Caspase的作用：
①灭活细胞凋亡的抑制物(ICAD；Bcl-2);
②水解蛋白质结构，导致细胞解体，形成凋亡小体：Lamina(核纤层蛋白)，被Caspase破坏后，核随即裂解。
③分解与细胞骨架构成相关的蛋白：PAK2可使细胞结构重组并凋亡。瓦解核结构成核碎片。
④参与凋亡级联反应，如：启动子caspase-9可使caspase-3前体水解→效应子caspase-3。
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⑶钙离子的动员：胞内Ca2+增多，激活钙依赖性的酶如核酸内切酶、钙蛋白酶、谷氨酰***转移酶，分别可导致DNA降解和染色质凝集、细胞骨架紊乱与细胞皱缩，以及胞质蛋白质交联（如γ谷氨酰与ε赖氨酸基交联）、维持凋亡小体完整、防止细胞内涵物外溢等；
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APO的调控
（一）细胞凋亡信号
生理性凋亡信号
某些激素和细胞因子的直接作用
糖皮质激素→淋巴细胞凋亡↑
甲状腺素→蝌蚪尾巴凋亡
TNF→多种细胞凋亡
某些激素和细胞因子的间接作用
睾丸组织↓→睾丸***↓→前列腺上皮细胞凋亡↑
腺垂体→ACTH↓ →肾上腺皮质细胞凋亡↑
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病理性凋亡信号
诱导性的因素：
微生物 细菌、病毒
理化因素 射线、化学毒物、氧自由基
化疗药物 多途径诱导癌细胞凋亡
免疫性因素 CTL分泌粒酶致靶细胞凋亡
抑制性的因素：
化学促癌物
某些病毒（EB、乳头状瘤）
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（二）APO信号的转导
APO信号转导系统是连接诱导性因素与核DNA
片段化断裂及细胞结构蛋白降解的中间环节。
调亡
诱导
因素
核酸内切
酶激活
DNA
片段化
凋亡蛋白
酶激活
细胞结构
蛋白降解
信号转导系统
凋亡相关基因激活
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FSAL
FADD
Pro-caspase-8
Caspase-8
Caspase-3
Pro-caspase-3
细胞凋亡
生长因子、信号、Fas抗体
FAS
FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）；
DED （death effector domain）。
DED
DED
DD
caspase-10
APO信号的转导的通路：
：由死亡因子(TNFα、FasL等)与胞膜受体(如TNFR1、Fas、DR3)结合而激活胞内信号转导。
死亡诱导信号复合物DISC
tBid
Bid
线粒体
凋亡通路
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Fas
细胞膜
FasL
肿瘤坏死因子受体家族
Caspase-1
降解H1组蛋白