文档介绍：Valacyclovir
盐酸伐昔洛韦的合成路线
制药工程一班
刘金贵
中枢神经系统可出现头痛、乏力、眩晕。
血液可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)
和溶血性尿毒症综合征。
心血管系统可引起心动过速、血管扩张、恶心、心悸、呼吸困难、胸闷、血清肌酐值升高、血尿、低血压等。
其它可见皮肤瘙痒、药疹、关节痛、肌痛、畏光、眼痛等。
主要合成路线
1 用阿昔洛韦加上 N - CBZ - L - 缬氨酸（二）在 DCC和 DMAP的存在负担 CBZ
保护 valyl 酯（三）。 N - 苄组（三），然后取出上交的 Pd / C 或转
让存在甲酸加氢加氢，目前国内生产 l 一般都用此路线，工艺相对稳定，但 Pd
C用量大，成本较高，且需耐压设备。合成路线如图 (1)
图(1)
阿昔洛韦酯化的 EDC，茶和 DMAP在 DMF（N - 叔丁氧羰基） - L - 缬氨酸（二）
（一）给出了相应的酯（三），再在酸作用下脱保护基得伐昔洛韦 , 此法原料不
易得，且酸水解时易破坏酯键，产品质量不稳定。合成路线如图 (2)
图(2)
3 在替代的过程中， L - 缬氨酸（四）（五）与乙酰乙酸甲酯在氢氧化钠存在凝结的烯胺保护缬氨酸钠盐（六）。凝结（六）对甲苯磺酸（七），（从阿昔洛韦（ I ）和对甲苯磺酰氯编制）给予酯（八）。然后， enaminoester 基团的酸性水解（八）提供的目标缬氨酸酯。另据报道，使用 ω- mesyl 和 ω - 氯阿昔洛韦类似的程序。合成路线如图 (3)
图(3)
4 对方法 3 的改进，方法 3 原料价廉，但无法达到文献报道的收率水平。有研
究对方法 3 进行了改进，用 2- 氯乙醇经氯甲基化制得 1- 氯-2-( 氯甲氧基 ) 乙烷
， 2 与乙酸钠反应得 1- 氯-2-( 乙酰氧基甲氧基 ) 乙烷 (3)[8] ，3 与 2，9- 二乙酰鸟嘌呤缩合得 2- 乙酰基 -9-(2- 氯乙氧基甲基 ) 鸟嘌呤 (4) ，4 在甲醇中脱乙酰基得 9-(2- 氯乙氧基甲基 ) 鸟嘌呤 (5) ，5 与 L- 缬氨酸钠 (6) 反应后水解得到 l
图 (3) ，总收率约为 18．4％。合成路线如图 (4)
图(4)
国内外有关本品的研究现状与生产使用情况
国内近年关于盐酸万乃洛韦的研究，特别是临床研究报道很多，近两年的不完全统计就多达 73 篇。VCV可以制成多种剂型，包括片剂、栓剂、粉针剂、水
针剂、糖浆剂、滴眼剂、胶囊剂、控释胶囊剂及控释片剂等 11‘l 。在美国专
利和欧洲专利中提到可开发的剂型有片剂、胶囊剂、缓释胶囊、栓剂、阴道栓、
注射