文档介绍：N-乙酰半胱氨酸治疗COPD的临床应用研究进展
[摘要]N-乙酰半胱氨酸(NAC)是合成谷胱甘肽的前体,能够释放巯基发挥抗氧化作用,也能够溶解黏液蛋白的二硫键而作为黏液溶解剂使用。目前关于NAC治疗COPD的研究已经开展了30多的发病有相关性。NAC能够抑制COPD患者的炎症细胞,减低炎症介质水平,减轻机体的炎症趋化反应,减少气道分泌物。NAC能减少吸烟导致的异常多核白细胞、肺泡巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞,抑制NF-κb激活,阻断前炎性细胞因子启动,从而阻止上皮细胞、巨噬细胞释放炎性因子,减少IL-8的产生与表达,抑制中性粒细胞在肺内的聚集。VanOverveldFJ等研究[6]证实如果给予COPD患者口服NAC600mg/qd疗程10个月,能够减少其痰液中性粒细胞趋化能力。
抑制细菌、病毒
Riise Gc等[7]研究发现,NAC能降低流感嗜血杆菌及肺炎链球菌对口咽上皮细胞的定植,抑制细在上呼吸道的定植。其机制有可能是因为NAC使上皮细胞表面的颗粒状糖脂物质消失,影响细菌在上皮细胞的附着,从而抑制细菌定植。另外维甲酸诱导基因(RIG-1)对于机体启动对流感病毒抗病毒反应非常重要,而NAC能够阻止氧化作用对RIG-1的抑制,修复机体抗病毒反应[8]。
抑制蛋白酶活性 蛋白酶/抗蛋白酶系統失衡可能导致肺气肿的发生。Rubio等研究发现NAC能改善弹性蛋白酶诱发的肺气肿大鼠的呼吸流速[9],应用NAC前体可抑制α1-抗胰蛋白酶失活[10]。所以推测NAC能够通过抑制蛋白酶活性,抑制肺气肿发生。
抑制气道上皮增厚和重构
NAC能够通过调节胶原纤维的产生,降低机制金属蛋白酶对支气管细胞外机制的降解和破坏,抑制气道上皮增厚和气道重构。
3 NAC治疗COPD患者的临床应用研究
GOLD2016介绍NAC能够减少COPD的急性加重,但对于COPD患者生活质量无明显改善,提出NAC可以作为COPD稳定期的一个治疗选择。目前已经对NAC治疗COPD进行了大量的临床研究,以下笔者将从NAC对COPD患者的肺功能、急性加重、生活质量三个方面来介绍NAC治疗COPD的临床研究现状。
肺功能
Lundback等于1992年进行的临床研究显示,连续服用NAC2年治疗COPD,较常规治疗组FEV1下降更缓,(FEV1下降幅度30mL/年vs50mL/年)[11]。但是后来的很多随机试验都没有再发现NAC有利于改善COPD患者FEV1的结果。例如,Decramer M等在欧洲进行了一项大规模、多中心研究(BRONCUS研究)[12],纳入523位COPD患者,随机分入NAC600mg/d或安慰剂组,随访3年,证实NAC对FEV1、VC无影响,不能阻止患者肺功能下降,但NAC能够降低COPD患者的FRC。同样Schermer等研究[13]也显示NAC对FEV1和FVC无改善。HoiNamTse等在香港进行随机、双盲、对照研究(HIACE研究)[14]纳入了120例稳定期COPD患者,显示NAC1200mg/d,对FEV1无作用,但能够提高FEF25%~75%和强迫振荡参数。Davidstave等发现NAC1200mg/d能够减少空气滞留,包括提高运动后吸气量、功能残气量,减少残气量、总肺容比[15]。综上,目前研究提示NAC对COPD的FEV1改善情况存在争议,无有力证据证明NAC能够改善FEV1,但多项研究发现NAC能够改善小气道功能和肺过度通气,其机制可能是NAC通过发挥抗炎、抗氧化作用,抑制气道壁增厚,减少黏液分泌,减少小气道黏液栓。
COPD急性加重
BRONCUS研究[16]显示,NAC不能减少COPD患者的急性加重,但在未吸入激素的亚组中则得到阳性结果。HIACE研究[14]则显示NAC600mg/bid治疗1年能够减少COPD急性加重频率(/年),减少住院次数的趋势(/年)。而ZhengJP等在中国34家医院进行的共纳入1006例COPD患者的随机双盲对照试验
(PANTHEON研究)[16]显示,稳定期COPD患者除常规治疗方案外,加用高剂量的NAC1200mg/d,治疗1年后能够减少COPD急性加重频率(,P=)。Nowak等研究[17]显示应用NAC治疗COPD组,至第一次急性加重平均时间是139天,而对照组是108天(P<)。EQUALIFE研究则[18]显示给予厄多司坦治疗COPD者至第一次急性加重时间较对照组长(,95%~)。而PANTHEON研究