文档介绍：细胞凋亡和疾病
四、细胞凋亡与疾病
三、细胞凋亡的发生机制
二、细胞凋亡过程与调控
一、概述
五、细胞凋亡在疾病防治中的意义
一、概述
（一）研究背景
人们研究细胞的发育、分化和成熟至今已有百余年的历史，d-3样蛋白，至今已发现14个ICE/Ced-3家族成员，其中一些参于细胞凋亡，一些参于细胞因子加工和炎症，为避免命名上混乱，96年专门小组推荐ICE/Ced-3家族成员统一命名天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，并按先后为序在caspase后加阿拉伯数字表示。
其在凋亡中作用：
①灭活细胞凋亡抑制物（如Bcl-2）
②水解细胞的蛋白结构，导致细胞解体—
凋亡小体；
③在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白，使
该蛋白另具功能等。
（三）细胞凋亡的调控
1、细胞凋亡相关因素
（1）诱导性因素
细胞外诱导因素启动细胞凋亡程序，
使细胞趋于死亡
①激素与生长因子失衡 强烈应激使糖皮质激素分泌，可诱导淋巴细胞凋亡
②理化因素 OFR增加，细胞处氧化应激
状态，DNA受损，细胞凋亡
③免疫性因素 免疫细胞可分泌免疫分子，参 于免疫细胞或靶细胞的凋亡
④生物因素 细菌、病毒及其***可
诱导细胞凋亡
（2）抑制性因素
某些细胞因子、激素具有抑制细胞凋
亡的作用，如IL-2、NGF、ACTH、睾***、
雌激素等可抑制相应的靶细胞凋亡，防
止其萎缩。
某些二价阳离子（Zn++）药物（苯
巴比妥）病毒（EB）、中性氨基酸亦具
抑制细胞凋亡作用。
2、细胞凋亡信号转导
凋亡信号转导系统是连接凋亡诱导因素与DN***段化断裂及最终激活细胞死亡程序，导致细胞结构蛋白降解的中间环节。这个系统的特点是：①多样性：即不同种类的细胞有不同的信号转导系统；
②偶联性：即死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过程中的信号转导系统在某些环节上有交叉；因此同一个信号，在不同条件下既可引起凋亡，也可刺激增殖； ③同一性：即不同的凋亡诱导因素可以通过同一信号转导系统触发细胞凋亡。④多途径：即同一凋亡诱导因素可经过多条信号转导途径触发凋亡。
（1）细胞因子介导的细胞凋亡 TNF受体家族中的Fas蛋白（膜受体）可与淋巴细胞表面Fas配体（Fas ligand或CD95）或抗Fas抗体结合诱导细胞凋亡。 TNF受体家族至少12个成员，为I型膜蛋白。TNF被称为死亡因子（death factor）, 介导它们诱导凋亡作用的受体被称为死亡受体（DR）。死亡因子以三聚体形式与靶细胞上死亡受体结合并诱导受体的三聚化，激活的受体通过与多种具有死亡域的受体连接蛋白结合，形成死亡诱导信号复合体（DISC），同时激活caspase级联反应，诱发细胞凋亡。
（3） cAMP/PKA 信号系统
糖皮质激素＋淋巴细胞 Ca++/Ca++调蛋白
cAMP PKA 细胞凋亡
（2） 胞内Ca++信号系统:
胞内Ca++ (+) Ca++ 依赖性谷氨酰***转移酶
活化转录因子 细胞凋亡
（4）神经酰***介导的细胞凋亡 神经酰***是
细胞凋亡信号调控中的第二信使分子，许多诱
导和刺激因素能激活细胞膜上神经鞘磷脂酶，
引起细胞膜上神经鞘磷脂水解产生神经酰***。
有人用维生素D3处理HL-60白血病细胞后，该
细胞出现早期的和可逆的神经鞘磷脂水解，同
时伴有神经酰***升高，随后发生细胞凋亡。
抗肿瘤药物红必霉素可激活神经酰***合
成酶引起神经酰***升高，诱导细胞凋亡。
许多刺激因子如TNF、Fas、离子射线、
IL-1、免疫分子、热休克蛋白、激素、抗
癌药（红必霉素、长春碱）和活性氧等能
激活神经鞘磷脂产生神经酰***，诱导
多种细胞发生凋亡。
神经酰氨 鞘氨醇 1－磷酸鞘氨醇（SPP)
传递增殖信号
抗凋亡
细胞凋亡
水解 激酶
（6）PTK信号系统
对细胞凋亡起负调控作用，神经、表皮生长因子与其受体结合，激活该系统，促进细胞分化。阻断该途径引起细胞凋亡。
（5）二酰甘油/PKC 信号系统
激活的PKC可引起白血病细胞发生凋亡
（7）p53+基因触发的细胞凋亡 p53在射线
所致的、化学损伤的DNA损伤和生存必需因子短
缺等触发细胞凋亡过程中起重要作用。也参与
病毒感染、细胞癌基因异常表达或某些肿瘤抑
制基因产物缺乏所诱发的凋亡。 p53可使Bax表
达增加，促进凋亡发