文档介绍：盐酸普拉克索的合成工艺研究
【摘 要】盐酸普拉克索(PramipexoleDihydrochloride,1),化学名(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺基苯并噻唑二盐酸盐一水合物,属于新型非麦角类多巴胺激动剂,对D盐酸普拉克索。路线反应温度较高,产生的杂质也较多,本工艺路线降低了反应温度,并控制正丙醛的滴加速度,提高了产物的纯度;在后处理方面,蒸除溶剂后需要进行多次调酸、调碱,以及乙酸乙酯萃取,操作比较繁琐,收率较低,本路线简化了后处理操作,同时提高了收率,%(以化合物2计),更适合于工业化生产。合成路线见图3。
2合成实验
1 H-NMR谱采用INOVA-300核磁共振仪测定(TMS为内标);HPLC采用Agilent1200高效液相色谱仪测定;化合物熔点采用YRT-3型熔点测定仪测定(温度未经校正)。所用试剂为分析纯或化学纯。
(S)-(-)-2-氨基-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(3)的合成
()(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(2)加至500mL甲醇中,搅拌冷却至-15℃左右,控温在-10~-15℃,(),加毕,在该温度下搅拌反应约2h。继续控温在-10~-15℃,()NaBH4的甲醇溶液,加毕,在自然温度下搅拌反应,TLC(展开剂:二氯甲烷-甲醇,体积比6∶1)监控反应。反应结束后冷却至0℃以下,~,浓缩甲醇,所得产物加水溶解,·L-1氢氧化钠溶液调节pH≥12,于0℃下搅拌析晶2h。过滤得白色鳞片状固体,用乙醇-水的混合溶剂精制,得白色粉末状固体(3),%,%(HPLC面积归一化法)。
(1)的合成
()化合物3加至300mL丙酮中,,于该温度下继续搅拌反应2h。过滤,滤饼用丙酮洗涤,得白色粉末状固体,用乙醇-水的混合溶剂重结晶得到白色结晶性固体(1),%,mp293~300℃,[α]20D=-(文献[4]:mp296~298℃,[α]20D=-),%(HPLC面积归一化法)。ESI-MSm/z:[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:~(m,4H),(dd,J=,,1H),~(m,4H),~(m,1H),~(m,1H),~(m,1H),(q,J=,2H),(t,J=,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:,,,,,,,,,。
3工艺条件的优化
本文作者对手性原料(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(2)的合成工艺也进行了研究,即以对乙酰氨基环己醇为起始原料,经Jones试剂氧化、溴素溴化