文档介绍：2015年《药物性肝损伤诊治指南》 解读
中国科学技术大学医院
吕晓飞
编辑课件
定义
药物性肝损伤（drug-induced 染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。
自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
编辑课件
危险因素
化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、***烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。
编辑课件
危险因素
过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。
编辑课件
肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性
耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。
易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。
肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。
编辑课件
发病机制
16
药物 毒性代谢物 肝损害（固有型肝毒性）
药物直接肝毒性
药物间接肝毒性
药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制
药物在肝内生物转化 肝毒性药物（特异质型肝毒性）
超敏反应
代谢特异质性
肝
免疫损伤
毒性损伤
编辑课件
发病机制
固有型肝毒性特点：
短期内（数日）引起急性肝损害
剂量相关
个体敏感性无关
复制成动物模型
多可预测性
编辑课件
发病机制
固有型
释出酶类
药物
大分子蛋白共价结合
肝细胞
P450
亲电子基团
自由基
氧自由基（O2）
膜破坏
释出溶酶体酶
损害肝细胞结构和功能
Ca++自稳机制
膜泵系统
线粒体
细胞骨架破坏
细胞死亡
编辑课件
发病机制
特异质型肝毒性特点：
剂量无关
个体敏感性有关
很难复制模型
引起肝病潜伏期变化大（数月）
仅在少数患者产生肝损伤
编辑课件
发病机制
特异质型
***烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 ***丙嗪
特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物
常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制）
结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
编辑课件
病理
编辑课件
病理
编辑课件
病理
编辑课件
24
编辑课件
DILI的临床分型
基于发病机制的分型：固有型DILI和特异质型DILI（IDILI）
超敏性：通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤。
自身免疫性：发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为慢性自身免疫性肝炎（AIH）或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。
特异质型DILI
免疫特异质性DILI
遗传特异质性DILI
超敏性
自身免疫性
编辑课件
DILI的临床分型
基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI
慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。
胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。
编辑课件
DILI的临床分型
基于受损靶细胞类型的分型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型
肝损类型
ALT或ALP R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）
肝细胞型
仅有