文档介绍：详谈阿瑞匹坦的合成阿瑞匹坦( aprepitant , 1), 化学名为 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5- 双( 三氟甲基) 苯基]- 乙氧基]-3-(4- 氟苯基)-4- 吗啉基] 甲基]-1,2- 二氢-3H-1,2,4- 三唑-3- 酮,是由美国 Merck & Co 原研的神经激肽 1 受体拮抗剂, 2003 年获美国 FDA 批准上市,临床用于治疗放化疗引起的恶心和呕吐,以及术后恶心呕吐。其胶囊剂于 2013 年7月 16 日在我国获得进口注册批准。已有文献综述 1 的合成路线。其中较好的路线有以下两条: ①用(R)-2-[ (1- 苯乙基)- 氨基] 乙醇与 1-(4- 氟苯基)-2,2- 二羟基乙酮(3) 环合得(R)-3-(4- 氟苯基)-4-[(R)-1- 苯乙基] 吗啉-2- 酮盐酸盐(4) ,再经二异丁基氢化铝(DIBALH) 还原得(2S,3R)-3-(4- 氟苯基)-4-[(R)-1- 苯乙基]- 吗啉-2- 醇(5) ,5经三氯乙腈活化后与 1-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基] 乙醇( 6) 缩合得 7, 再经氢化脱苄得缩醛中间体 8,8 经脱氢和还原得 3- 位构型翻转中间体(2R,3S)-2-[ (1R)-1-[3,5- 双( 三氟甲基)- 苯基] 乙氧基] -3-( 4- 氟苯基) 吗啉(9) ,9 再与 5- 氯甲基-2,4- 二氢-1,2,4- 三唑-3- 酮(10) 缩合得 1 。此法手性诱导方法设计巧妙,但从 5制备 7 的过程中,三氯乙腈活化物中间体不稳定,且操作要求严格无水, 条件苛刻,不适于工业化生产。②用 N- 苄基乙醇胺(11) 和乙醛酸水合物(12) 反应得 13, 13 与三氟乙酐成活化酯 14 后,与 6 在三氟化硼乙醚复合物存在下反应得一对非对映异构体产物 15。 15在碱 3,7- 二甲基-3- 辛醇钾(16) 存在下, 通过结晶诱导的动态动力学拆分得到单一光学异构体 17。 17 经格氏反应、消除反应和氢化还原得 9 ,最终与 10 缩合得 1 。此法路线短,但多步反应涉及无水操作,反应条件苛刻,使用格氏试剂降低了路线的可操作性。本研究参考相关文献,用(R)- 苯乙胺与 2- 溴乙醇缩合得(R)-2-[(1- 苯乙基) 氨基] 乙醇氢溴酸盐( 2),2 在酸性条件下与 3 环合得非对映异构体混合物 18 ,无需分离,直接在氯化氢作用下通过结晶诱导的不对称转化得单一构型内酯中间体 4(de 值 % ), 4 经二氢双( 2- 甲氧基乙氧基) 铝酸钠(SDMA) 还原得受立体位阻控制的还原产物半缩醛 5 。还原过程中生成少量的 2,3- 位顺式异构体 cis-5 , 但由于空间位阻作用 cis-5 会在室温慢慢转换为 5, 从而保证了吗啉母环 2,3- 位手性中心的图 1 高选择性构建。5 在氢氧化钾溶液/ 甲苯中与 1-( 1- 溴乙基) -3,5- 二( 三氟甲基)苯(19) 发生偶联反应得 20, 20 经脱保护、成盐得非对映异构体混合物盐酸盐 21。由于 21 中两个非对映异构体盐酸盐的溶解度差异, 异构体 22可经晶种诱导从母液中析出,过滤洗涤后 de 值可达 % ,从而高选择性引入 2- 位侧链第3 个手性中心。 22经 N- 氯