文档介绍：达比加群酯的合成方法研究进展抗凝血药是一类通过影响凝血过程某些凝血因子,阻止血液凝固的药物, 主要用于防治血栓栓塞性疾病及其并发症。达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种新型非肤类直接凝血酶抑制剂,于 2008 年在欧盟获准用于全髓或全膝关节置换手术后静脉血栓的预防;2010 年获得美国 FDA 批准上市, 用于减少非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防[l];2013 年获我国食品药品监督管理局颁发的进口药品注册证。达比加群酯是一种前药, 本身没有活性, 口服经胃肠吸收后, 在肝脏中迅速被酯酶水解并进一步转化为有活性的达比加群(Dahigatran) , 水解过程如下所示。后者通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异位点, 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白, 从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群酯具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点, 其合成受到国内外研究人员的广泛关注, 己报道多条合成路线。本文综述了达比加群酯的合成方法。 1 达比加群酯的合成方法 直接合成法 Haul 等最先合成了达比加群酯,并发现它的优异抗凝作用。其合成路线是以肖基 4- 氯苯甲酸(2) 为起始原料, 首先与甲胺水溶液缩合得 4- 甲氨基- 不肖基苯甲酸再经氯化亚飒。达比加群酯的合成路线氯代,然后与氨基) 丙酸乙酯缩合得 3-(4-( 甲基氨基) 一不肖基 W-( 毗咙 2 长基) 苯甲酞氨基) 丙酸乙酯(6) 。化合物 6 经把碳催化氢化得 3- [(3 氰基 4 一甲基氨基苯甲酞) 毗咙 2 基氨基] 丙酸乙酯(7) , 后者再经 N-( 4 债氯基苯基) 甘氨酸(8) 酞胺化, 然后闭环得到氰基化合物 9, 化合物 9 相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液处理,发生 Pinned 反应制得眯类化合物 10, 然后与氯甲酸正己酯(11) 缩合制得达比加群酯(1) 。该方法的优点是操作简便、条件温和、成本较低, 缺点是制备酞氯需使用二氯亚飒, 成眯反应需要通入干燥氯化氢气体, 两者具有强腐蚀性和刺激性, 后处理麻烦且污染环境。此后的一些合成方法基本上都是在此基础上进行改进而得到的。 成盐法由于合成路线 1 的中间体都需要柱色谱分离,不能满足大规模工业生产的需求,又由于化合物 6,9,10 都具有一定的碱性,所以对上述中间体进行成盐纯化。如下所示, 化合物 4和5 酞化后, 制成化合物 6 的盐酸盐化合物 6t 用连二亚硫酸钠还原后得中间体 7 ,再与化合物 8 缩合、闭环、加入草酸成盐得化合物 9' ,然后依次同饱和氯化氢的乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液反应得化合物 10 的盐酸盐化合物 10 ,最后与氯甲酸正己酯(11) 缩合制得达比加群酯。程青芳等将化合物,用复合催化剂催化水合阱替代连二硫酸钠还原,反应时间由 10h 缩短至 2h ,用乙酸乙酯萃取产物进行后处理, 避免了柱色谱纯化, 收率由 65% 提高至 86 %; 同时选用廉价的 DIE A 替代昂贵的}或 HOST 及 EDCI 制得化合物 9 ,向化合物 9 粗品的乙酸乙酯溶液中滴入丙二酸的乙酸乙酯溶液,搅拌 0. 5h 抽滤得化合物 9 的丙二酸盐化合物 9 ,收率 76%。 嗯二哩保护法在合成路线 2 中,多种中间体的纯化避免了柱色谱分离