文档介绍：雷公藤多苷药理作用及肝毒性机制研究
摘要:雷公藤多苷是从中药雷公藤中提取的有效组分,主要活性成分二萜内酯类化合物具有抗炎及免疫抑制活性,因其临床疗效显著,被广泛应用于类风湿性关节炎、肾病综合征、过敏性紫癜、哮喘等疾病的治疗。但7细胞的分化。研究显示[3-5],雷公藤甲素可通过抑制IL-6诱导STAT3(Th17细胞增长的关键信号分子)磷酸化,从而达到抑制Th17细胞分化的作用;同时,其可降低BALB/c小鼠T淋巴细胞的增殖能力及成熟淋巴细胞(CD3+)﹑T辅助性及T诱导性淋巴细胞亚群(CD4+)的表达,说明雷公藤多苷具有细胞免疫抑制作用。
树突状细胞(DC)是一种专职的抗原提呈细胞,能有效刺激初始型T细胞的增殖功能,是机体免疫反应的始动者。体外实验研究发现[6],雷公藤内酯醇(≥10 ng/ml)不仅可完全阻碍人单核细胞向树突状细胞分化,还能够诱导不成熟DC、DC祖细胞、各个分化阶段的DC以及脂多糖(LPS)诱导成熟的DC凋亡,其诱导DC凋亡的机制是通过p38 MAP激酶磷酸化-Caspase 3的活化途径实现的。因此,雷公藤多苷可通过抑制树突状细胞的分化和促进树突状细胞的凋亡,进一步抑制T、B淋巴细胞的发育、成熟,影响其活化、增殖和分化,从而抑制异常免疫亢进。 体内试验发现[7],雷公藤多苷治疗IgA肾病大鼠,可明显降低大鼠血清IgA水平,光学显微镜下可观察到肾系膜基质增生缓解,荧光下IgA团块状沉积减少,凝集素亲和ELISA法观察到IgA异常糖基化程度减弱,这说明雷公藤多苷对实验性IgA肾病大鼠有较好的治疗作用,对出现的体液免疫失调有调节作用。曾菊丽等[8]对30例弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)患者加用雷公藤多苷片后炎症因子水平变化进行观察,结果显示患者血清中含量较高的甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体明显减少,提示雷公藤多苷对体液免疫有很好的抑制作用。
冯利等[9]将不同剂量的雷公藤多苷(~100 μg/L)分别与从子宫内膜异位症患者腹腔液中分离纯化的巨噬细胞和被LPS激活的小鼠腹腔巨噬细胞进行共同孵育,采用间接MIT法和RT-PCR法监测发现雷公藤多苷对两种不同激活状态的巨噬细胞分泌细胞因子(肿瘤坏死因子α,TNF-α)的能力,均具有明显的抑制作用,且具有剂量相关性。巨噬细胞不仅具有吞噬异物功能,还具有强大的抗原识别及呈提作用,分泌多种细胞因子来调节免疫效应,这提示雷公藤多苷可通过抑制巨噬细胞分泌细胞因子的作用来抑制免疫反应。
有研究显示[10],雷公藤多苷可下调CIA大鼠外周血和关节腔内的TNF-α和IL-6的含量,从而上调IL-10的含量。此外,IL-18在RA的发病过程中起到关键的作用,过度表达的IL-18可促进T辅助细胞1(Th1)的分化并刺激Th1分泌产生大量的干扰素-γ(IFN-γ),从而打破机体内Th1/Th2的平衡,刺激RA恶性发展。雷公藤多苷能有效抑制佛波酯诱导的关节滑膜成纤维细胞上IL-18和IL-18R的表达,从而间接减少IFN-γ的生成,维持体内Th1/Th2的平衡,减轻RA的炎症状态。环氧化酶-2(COX-2)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)在RA患者关节滑膜组织中过度表达,诱导产生大量的前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮(NO),引起炎细胞浸润、滑膜组织异常增生等,导致患者的关节肿胀、退变。另有研究表明[11],雷公藤多苷可通过抑制炎症细胞因子诱导的NF-κB活性,使类风湿关节炎滑膜成纤维细胞中COX-2和iNOS基因的表达下调,导致关节滑膜的PGE2和NO的生成减少,最终抑制RA病程发展,减轻关节炎症和改善临床症状。雷公藤制剂对炎症因子的抑制可能是其在临床上发挥抗RA作用的重要机制之一。
2雷公藤多苷致肝毒性及肝毒性作用机制
雷公藤多苷引起的肝损伤临床表现相似,均先引起急性肝损伤,患者多数有食欲不振、乏力、恶心、呕吐、尿黄、皮肤和巩膜黄染等症状,并存在肝脏肿大、有压痛、血清ALT、AST升高、肝汁瘀积明显等临床表现[12]。此外,有少数患者表现为起病缓慢,出现重症胆汁瘀积性肝脏损。近年来,有关雷公藤多苷动物实验肝损伤方面有较多的报道,王晓东[13]等研究表明,雷公藤多苷在剂量为15 mg/kg时可引起大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)明显升高、肝脏组织脂肪變性、肝细胞坏死等病变,肝毒性的物质基础成份可能为雷公藤木栓烷型、齐墩果烷型和乌苏烷型三萜类化合物中的5种成份。Wang J等[14]研究表明,雷公藤多苷的肝毒