文档介绍：无菌工艺验证
第1页，共60页，编辑于2022年，星期六
概述
最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量注射剂、部分口服液等）
－－制品耐热
－－关键：最终有一个可靠的灭菌措施
非最终灭菌的灭菌药品（粉针、冻干粉针滴眼剂、分装
第16页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
减少量>3（对数单位）
洗涤内包材的主要目标为去除热原
玻璃瓶洗涤效果验证
第17页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
原理：使微生物氧化分解
除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
若干热法除热原工艺能使细菌内***下降3个对数单位，则不必进行微生物的生物指示剂挑战性试验
干热灭菌工艺
第18页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
空载热分布试验
负载热穿透试验
试验材料
微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备
内***－大肠杆菌内***的制备
灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁净度
灭菌机热量和风量平衡确认
干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目
第19页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固
标准灭菌时间F0
基本要求
－－设备升温、降温速度符合要求
－－应有空载热分布试验、负载热穿透试验和细菌挑战三个必要试验
湿热灭菌
第20页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点
判断标准：各测点温度达到121℃，最冷点与各测点平均温差不超过±℃为合格
空载热分布试验
第21页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小装载方式试验
判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校正后温度），持续时间30分钟以上，此时，应有F0>6
负载热穿透试验
第22页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系统概述、设备运行控制系统、记录系统
所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、水喷淋式等）
灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压力、时间等）
蒸汽灭菌程序的验证内容
第23页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最大及最小装载量）
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂的数量、位置及合格/不合格标准）
关键参数允许的变化范围（最大及最小）
产品所能承受的F0值限度
对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告
再验证计划
蒸汽灭菌程序的验证内容
第24页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
禁止使用含石棉的过滤器材
过滤装置是否吸附药物组分、释放物质
除菌过滤设备的基本要求
第25页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
无泄露
压力、流速、温度要求
化学性质、pH值
溶剂溶出物
生物性质应确认
毒性试验
通过起泡点试验，判断确认孔径大小符合工艺要求
过滤系统要求
第26页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
便于操作和调节
便于清洁处理
与单向流（层流）系统具有最佳的配合状态
可重复重现工作状态（验证目的）
高灵活性
灌装封口设备基本要求
第27页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
－－装量准确，精度好，装量检测方便
－－速度满足生产规模要求
－－分装部件可在线/离线清洗灭菌
－－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低
－－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌功能
－－加塞位置准确
－－轧盖松紧适中，产品密封性好
灌装封口设备基本要求（具体内容）
第28页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
在设备最低速时进行静态充填重量检测
100％生产能力控制：在生产速度下对所有产品进行重量控制（灌装前后设置电子称）
人工检测时应尽量加大检测频率
灌封重量监测系统
第29页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
制品包装的气密性
－－真空保持法（抽真空、全压塞、轧盖、注水试验）
－－真空泄露法（常压压塞、轧盖、抽真空、注水试验）
－－电真空检漏
－－设备自动检漏
封口设备的验证
第30页，共60页，编辑于2022年，星期六
工艺与设备验证确认
需密闭，进出料时应尽量避免开口区暴露